破解耐药魔咒又进了一步!这个武器可清除耐药癌细胞
来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2022/8/15 14:05:00
耐药,就像癌细胞对靶向药的复仇。癌细胞被靶向药打压了一段时间后,它们又会悄无声息地卷土重来,给癌症患者带来疾病进展,甚至会带来致命一击。耐药后,患者往往只能另寻他药。与此同时,科学家与癌细胞的抗争从未停止,靶向药的耐药难题也不断地驱使着他们研发新一代的靶向药。但新药的研发进程往往赶不上耐药的速度,以EGFR靶向药为例,通常情况下,耐药时间约为10-14个月[1]。而靶向药的耐药机制如迷雾一般,笼罩在研发新药的道路上。这时候,科学家又该如何另寻出路呢?
最近的一项研究似乎找到了解决耐药难题的方法,这个方法从一种新的耐药机制着手,通过清除那些耐药的癌细胞,从而让原本的靶向药跨过耐药难关,重新发挥其神奇疗效。
01、原来癌细胞中是有“医疗兵”的!
癌细胞的疯狂生长离不开基因突变,科学家正是利用了癌细胞的这个特性,研发出了能精准打击某个基因突变靶点的靶向治疗。因此,靶向治疗也被称为能精准制敌的“生物导弹”。
但癌细胞也不是吃素的,就算“生物导弹”来了,它们还能自救。因为癌细胞有一项非常重要的能力,就是能在导弹灭杀癌细胞后派出“医疗兵”。这种医疗兵具有修复癌细胞的能力,这种能力科学家称之为DNA损伤应答反应(DNAdamageresponse,DDR)。
DDR原本是很多正常细胞都拥有的一种能力。这是因为,当细胞在受到内源性或外源性刺激后,派出医疗兵及时修复DNA,这能保证细胞遗传物质的稳定,使细胞在受伤后依旧能正常发挥遗传物质的功能,避免出现基因不稳定而出现癌变的情况[2]。
但有研究发现,在靶向治疗“生物导弹”下存活下来的残留癌细胞,及随后发生的DNA损伤修复是癌细胞产生耐药性的重要原因[3]。
原来癌细胞被靶向药精准打击后,总会有些比较命大的癌细胞,在生物导弹的强烈攻击下还能幸存下来。这些幸存癌细胞,其遗传物质DNA双链可能会发生断裂,这是DNA损伤中最严重的一种,就像在战场上士兵脑部负了重伤,比起其他部位,最重要的是要及时处理脑部的伤情。
所以它们在发生DNA双链断裂后,会发出一些“求救信号”,而这些信号就会引来“医疗兵”。最近来自杜克大学的一项研究发现[4],癌细胞DNA双链的修复可能依赖于一种非常关键的酶——ATM酶。ATM酶作为癌细胞的“医疗兵”,能为癌细胞疗伤,也就是修复断裂的DNA双链。当癌细胞的DNA双链被修复完成后,癌细胞又会重回战场,从而成为靶向治疗后的残余癌细胞。
这些从受伤中康复的残余癌细胞,会组成一支更加强大的“耐药敌军”,继续在人体这个战场上兴风作浪,因此靶向药就产生耐药性了。
那么,能否通过干预医疗兵ATM酶的“救援行动”(DNA损伤修复),来解决靶向药的耐药难题呢?于是杜克大学的这个研究团队围绕着这一发现,继续展开了研究。
02、新增武器,遏制“耐药敌军”建立
研究人员将ATM抑制剂与靶向药吉非替尼联合处理体外癌细胞株(包括对靶向药敏感和已经耐药的细胞株),观察这种联合疗法能否缓解癌细胞的耐药情况。
研究发现,ATM抑制剂不仅能增加原始EGFR突变型非小细胞肺癌细胞株的敏感性,也能增加对吉非替尼耐药后的EGFR突变细胞株的敏感性。
也就是说,新增的这个武器——ATM抑制剂,与靶向药联合使用时,可以通过阻碍医疗兵ATM酶的“救援行动”,来遏制残余癌细胞建立起一支强大的“耐药敌军”,使靶向药继续发挥其疗效,有效清除残余癌细胞,从而解决靶向药耐药难题。
不过,上述的研究主要基于体外细胞实验。随后,研究团队转而观察小鼠体内的耐药癌细胞能否在ATM抑制剂和靶向药的联合疗法中获益。
研究结果表明,在整个研究期间,联合疗法让小鼠产生了持续的肿瘤消退现象,而单独使用的EGFR抑制剂奥希替尼,在后来产生了耐药,随后肿瘤进展。这一发现进一步证明,ATM抑制剂联合靶向药能有效清除残余癌细胞,从而缓解靶向药的耐药情况。
该研究还观察了EGFR突变非小细胞肺癌患者的ATM突变情况。结果发现,与缺乏ATM突变的患者相比,携带ATM突变且功能丧失的肺癌患者接受靶向治疗后的无进展生存期更长。也就是说,那些体内没有医疗兵ATM酶的肺癌患者,接受靶向治疗后可能更不容易耐药。
这项研究意义重大,如果在临床研究中,也能证实ATM抑制剂联合靶向药能有效增强疗效和缓解耐药,癌症患者面临的耐药难题将得到攻克。
结语
或许有觅友看完这篇文章,会觉得ATM抑制剂的临床应用遥遥无期。但觅友可能不知道,目前已经上市的一些PARP抑制剂,实际上也是一类能阻碍癌细胞医疗兵“救援行动”的抗癌药物,目前主要用于卵巢癌。
PARP抑制剂的抗癌原理简单来说,就是通过抑制癌细胞的DNA损伤修复、促进癌细胞发生凋亡,来增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效[5,6]。
过去,从发现PARP抑制剂的抗癌作用,到第一个PARP抑制剂获得批准,花费了十多年的时间。但科普君相信,随着科学技术的进步和临床研究的广泛开展,新药的研发速度和获批速度将越来越快。相信在不久的将来,包括ATM抑制剂在内,会有越来越多能缓解耐药的好药不断涌现。到那时候,因为有药可用,或许耐药已经不算是抗癌路上的一道难关了。
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