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HER2突变NSCLC有哪些新进展?一文理清!

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2022/6/30 10:17:33

  随着对非小细胞肺癌(NSCLC)生物学本质的不断探索与揭示,NSCLC精准治疗蓬勃发展,除了EGFR、ALK等常见靶点以外,HER2也成为全球研究者关注的热点与焦点,目前已有多种在研靶向HER2的药物。一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于6月3-7日举行,给全球癌症诊疗领域医生和从业者带来前沿、权威的学术盛宴。本文摘取了本次ASCO大会上部分HER2靶点相关的NSCLC领域研究,以飨读者。


  中国NSCLC患者HER2的突变情况和特征“揭秘”


  HER2突变已成为NSCLC的治疗靶点,但其临床病理学特征尚未详细阐明。在本回顾性研究中,研究者使用二代测序(NGS)检测HER2激活突变(摘要号:8546)[1]。


  在21745例NSCLC患者共发现686个HER2激活突变,12例患者携带双HER2激活突变。在这12例患者中,平均年龄为58岁(范围为13-90岁),59.6%的患者为女性,88.2%的患者被诊断为肺腺癌。674例患者检测到47个HER2激活突变亚型,最常见的激活突变是Y772\UA775dup(55.0%,371/674),其次是G776delinsVC(8.3%,56/674)、S310F(7.7%,52/674)、G778\UP780dup(5.6%,38/674)和V659E(4.1%,28/674)。


  HER2激活突变最常发生在酪氨酸激酶结构域(TKD)(80.1%),包括20号外显子(76.2%)、19号外显子(3.0%)和21号外显子(1.2%)突变。此外,13.2%的HER2激活突变发生在细胞外结构域,5.5%发生在跨膜结构域。


  23.1%(156/674)HER2激活突变患者可评估并发突变、肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定性(MSI)状态。在这些患者中,HER2激活突变最常与TP53(54/156)和EGFR(21/156)发生共突变。非TKD突变患者的EGFR突变频率远高于TKD突变患者(56.7%vs3.2%,P<0.001),但TP53无差异。所有这些患者均为微卫星稳定型(MSS)和低肿瘤突变负荷(TMB)。


  HER220号外显子插入突变NSCLC的真实世界频率


  HER220号外显子插入突变是围绕20号外显子的两个关键区域聚集的框内插入或重复:α-C螺旋[氨基酸(AA)770-774],α-C螺旋后的环[氨基酸(AA)775-783]。本研究使用来自NSCLC患者的真实单倍体基因组数据,通过插入位点确定HER220号外显子插入突变的频率(摘要号:e15026)[2]。


  从单倍体基因组数据来看,18205例NSCLC患者中有284例(1.56%)存在HER220号外显子插入突变:72.2%位于螺旋中,27.8%位于环中。最常见的3个插入位点是Y772\UA775dup(71.5%)、G776delinsVC(11.3%)和G778\UP780dup(6.0%)。


  HER2突变NSCLC患者对于免疫治疗反应欠佳


  免疫检查点抑制剂(ICIs)对HER2突变(包括HER220号外显子插入)的NSCLC患者的疗效不佳。本研究旨在探讨ICIs对携带HER220号外显子插入和非携带HER220号外显子插入突变的NSCLC患者的疗效和免疫特征(摘要号:2591)[3]。


  研究共纳入117例符合条件的患者,其中37例接受了后续ICIs治疗。与非携带HER220号外显子插入突变的NSCLC患者相比,携带HER220号外显子插入突变患者的PD-L1TPS评分并无显著差异,但突变数显著降低(3.0vs.6.2muts/人,p<0.01)。


  在接受ICIs的37例患者中,与携带HER220号外显子插入突变患者相比,非携带HER220号外显子插入突变患者的中位无进展生存期(PFS)(13.5vs.4.4个月,HR:0.31,95%CI:0.14-0.71)以及中位中生存期(OS)都较长(27.5vs.8.1个月,HR:0.47,95%CI:0.20-1.14)(如下图)。


  此外,携带HER220号外显子插入突变患者的肿瘤基质中的CD4+T细胞密度似乎低于非携带HER220号外显子插入突变患者(300.5vs.1288.0/mm2,p=0.08)。


  另一项研究评估了HER2扩增的NSCLC患者接受ICIs治疗的有效性。18例转移性HER2扩增的NSCLC患者在进展后单独接受ICI作为一线治疗或后续治疗,组织学亚型包括腺癌(78%)和鳞状细胞癌(22%)。中位TMB为9.2muts/Mb,中位OS为11个月(95%CI:4-37);6个月和12个月生存率分别为67%(95%CI:40%-83%)和49%(95%CI:25%-70%);中位PFS为2个月(95%CI:1-7)(摘要号:e21098)[4]。总之,HER2扩增的NSCLC患者对ICIs治疗的反应不佳。


  ctDNA水平监测或能用于预测Poziotinib疗效


  血浆样本中的循环肿瘤DNA(ctDNA)水平能够实时评估患者治疗期间肿瘤突变状态和肿瘤负荷。Poziotinib是一种口服HER2-TKI,用于治疗携带HER220号外显子插入突变的NSCLC患者。


  在本研究中,研究者评估了一线以及二线使用Poziotinib的NSCLC患者系列血浆样本中HER220号外显子插入突变以及其它驱动基因的变化,并比较了根据RECIST1.1标准评估的临床疗效。研究者收集了入组患者在基线检查时、C3D1(第3周期第1天)时、每隔一个周期的第1天的血浆样本,直到疾病进展(摘要号:3051)[5]。


  研究共入组了23例NSCLC患者(包括一线与二线),基于血浆样本与基于组织的二代测序(NGS)的一致性为95%。7例患者通过C7D1(第7周期第1天)进行了系列检测,以评估并比较ctDNA动态变化与临床疗效。每天一次服用16mgPoziotinib的7例连续受试患者中,有5名(71%)患者在C3D1处检测不到HER220号外显子插入突变,这与肿瘤反应相关。在5例患者中,有2例患者观察到肿瘤逃逸(PD),这与剩余3例≥部分缓解(PR)患者血浆中HER220号外显子插入突变变异等位基因频率(VAF)的增加相关。值得注意的是,ctDNA中HER220号外显子插入突变VAF增加发生在肿瘤逃逸之前。


  因此,连续监测ctDNA是一种潜在的预测治疗反应和疾病进展的生物标志物,未来仍需要在更大的人群中进行评估。


  本次ASCO大会上更新的HER2相关研究给予了临床医生以新思路,希望随着研究的不断进展,HER2突变NSCLC能够有进一步的突破,HER2突变NSCLC患者将迎来更多治疗选择。


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