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瞄准70%乳腺癌!全球首款口服SERD递交FDA新药申请

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2022/6/28 9:36:40

  乳腺癌内分泌治疗是激素受体(HormoneReceptor,HR)阳性乳腺癌治疗的重要手段。HR+患者接受一线治疗(他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI)后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α(ESR1)突变。而无论ESR1突变状态如何,接受选择性雌激素受体降解剂(SERD)的患者都能获益。


  MenariniGroup与RadiusHealth近日联合宣布向美国FDA递交口服SERDelacestrant(艾拉司群,RAD-1901)的新药申请(NDA),用于治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者,同时寻求获得优先审评资格。此外,两家公司也计划在2022年下半年向欧盟提交艾拉司群的上市许可申请(MAA)。此次申请是基于EMERALD临床III期试验的积极结果。


  Part1


  无惧突变与耐药,PFS显著延长!


  EMERALD试验是一项III期随机、开放标签、对照研究,旨在评价艾拉司群在二线或三线以单药治疗ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的疗效及安全性,探索患者以每日一次400mg口服用药治疗的可行性。该研究共纳入466例既往接受过一线或二线ET并使用过CDK4/6i的患者,患者随机接受艾拉司群或研究者选择ET(包括氟维司群,阿那曲唑,来曲唑或依西美坦)。研究还根据ESR1突变状态、内脏转移和既往氟维司群治疗对患者进行分层分析。


  基线患者特征在总体人群中平衡良好。艾拉司群组和SOC组的中位年龄分别为63岁(范围24-89)和64岁(32-83)。大多数患者有内脏转移(分别为68.2%和71%)、既往辅助治疗(66.1%和59.2%),且在晚期或转移性环境中未接受化疗(79.9%和75.6%)。


  针对艾拉司群组患者的既往ET包括氟维司群(29.3%)、AIs(80.8%)和他莫昔芬(7.9%)。在SOC组中,分别有31.5%,81.8%和6.3%患者接受了这些治疗。


  通过盲法独立中央评价(BICR)评估PFS,中位随访15.5个月。总人群中艾拉司群与标准治疗相比,中位PFS2.79月vs1.91月,疾病进展或死亡风险下降30%(HR=0.697,95%CI:0.552~0.88;P=0.0018)。在一项里程碑式分析中,艾拉司群组(n=239)的6个月PFS率为34.5%(95%CI,27.2%-41.5%),而SOC(n=238)为20.4%(95%CI,14.1%-26.7%)。12个月PFS率分别为22.3%(95%CI,15.2%-29.4%)和9.4%(95%CI,4.0%-14.8%)。


  ESR1突变人群的艾拉司群与标准治疗相比,中位PFS3.78月vs1.87月,疾病进展或死亡风险下降45%(HR=0.546,95%CI:0.387~0.768;P=0.0005)。艾拉司群和SOC组的6个月PFS率分别为40.8%(95%CI,30.1%-51.4%)和19.1%(95%CI,10.5%-27.8%),12个月PFS率分别为26.8%(95%CI,16.2%-37.4%)和8.2%(95%CI,1.3%-15.1%)。


  无论是总人群还是ESR1突变亚组人群,艾拉司群均可延长患者PFS!


  艾拉司群的优势在意向治疗人群亚组分析中得以延续,风险降低32%(HR=0.68,95%CI,0.52-0.90;P=0.0049)(艾拉司群组n=239vs氟维司群组n=165)(图1C和1D)。在排除6名既往和在试验期间接受过氟维司群治疗患者后,无论是在总体人群还是ESR1突变队列中,中位PFS估计值(2.8个月vs1.9个月;3.8个月vs1.9个月)、6个月PFS率(34.3%vs20.6%;40.8%v19.3%)、12个月PFS率(22.3%v9.5%;26.8%v8.3%)或其他疗效结果,均有显著统计学差异(P=0.0019;0.0006)。艾拉司群与AI的亚组分析也显示了类似趋势。


  本次分析还报告了中期总生存期(OS)。意向治疗人群中的风险比为0.75(95%CI,0.54-1.04),P值为0.0821,无显著意义。接受艾拉司群治疗患者6个月OS为93.0%(95%CI,89.7%-96.3%),而SOC为85.2%(95%CI,80.5%-90.0%)。12个月OS分别为79.3%(95%CI,73.8%-84.7%)和73.3%(95%CI,67.2%-79.4%)。


  在ESR1突变性疾病患者中,艾拉司群组6个月和12个月OS率分别为92.8%(95%CI,88.0%-97.6%)和82.6%(95%CI,75.3%-90.0%)。SOC组则分别为84.4%(95%CI,77.3%-91.4%)和73.6%(95%CI,64.8%-82.4%)。虽然P值不显著,结果仍有利于艾拉司群(HR=0.59;95%CI,0.36-0.96;P=0.325)。最终OS结果将在数据成熟时报告。


  在安全性分析中,艾拉司群显示出可控的毒性特征。在意向治疗人群中,使用艾拉司群的最常见全等级不良反应(AE)包括恶心(35.0%)、疲劳(19.0%)、呕吐(19.0%)、食欲下降(14.8%)和关节痛(14.3%)。最常见的3/4级AE是恶心(2.5%)和关节痛(2.5%)。


  两组患者的停药率相当:艾拉司群组15例(6.3%),SOC组10例(4.4%),两组均未造成死亡。


  这是目前在治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌病患的关键临床试验中,首个获得积极顶线结果的口服SERD类药物。且无论是总人群还是ESR1突变人群,艾拉司群均带来了统计学差异的PFS和死亡风险的下降,并表现良好的安全性和耐受性。


  ER+/HER2-乳腺癌约占70%左右的总乳腺癌病患。这类乳腺癌病患在初期可以通过内分泌阻断疗法治疗,但随着疾病进展,肿瘤会对此疗法产生抗性,同时也会累积许多突变,造成治疗上的困难。ESR1突变是在晚期/转移性乳腺癌治疗后期所产生,最难以治疗的获得耐药性机制之一。与现有标准治疗相比,艾拉司群对总体病患或肿瘤带有ESR1突变的病患而言,都显示了具统计意义上显著的疗效。


  Part1


  什么是SERD?


  SERD是一种小分子,它们通过与癌细胞表面的雌激素受体(ER)相结合,降低雌激素受体的稳定性,诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解,从而降低雌激素受体水平,抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同,SERD理论上通过介导雌激素受体的降解,能够更为全面地抑制雌激素受体的功能,并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。


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