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Immunity:储以微/刘荣花团队发现结直肠癌免疫逃逸新机制,并提出针对性氨基酸节律饮食

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2022/6/14 10:06:56
  B淋巴细胞在肿瘤免疫中的研究是新近热点。在实体肿瘤中发现B细胞浸润及其构成的三级淋巴结构(Tumor-associated tertiary lymphoid structures,TLS)与抗肿瘤免疫激活、免疫治疗响应密切相关。但是, B细胞也通过肿瘤免疫微环境与免疫调节发挥促肿瘤免疫抑制效应,后者的研究存在较多空白。因此,剖析肿瘤浸润B细胞的特性及其调节功能的获得机制,才能全面了解肿瘤相关B细胞,并建立相应的免疫干预策略。

  近日,复旦大学储以微/刘荣花团队在 Immunity 期刊发表了题为:Leucine-tRNA-synthase-2-expressing B cells contribute to colorectal cancer immunoevasion 的研究论文。

  研究团队利用单细胞技术分析了结直肠癌(Colorectal Cancer,CRC)不同阶段的肿瘤浸润B细胞,发现一群高表达亮氨酸tRNA合成酶2(LARS2)的B细胞新亚群——LARS B。这群 LARS B 不仅具有 TGF-β1 主导的调节性特征,而且具有亮氨酸营养偏好。因此,研究团队从营养与代谢视角解析了肿瘤浸润B细胞获得调节功能的机制,并提出了通过限制亮氨酸饮食清除 LARS B 细胞、激活抗肿瘤免疫效应。

  在这项研究中,研究团队通过收集小鼠 CRC 局部组织,分选肿瘤浸润 CD45+ 细胞进行单细胞测序,分析发现 LARS B 亚群独立于 FOB、GCB 和 PC 亚群,以高表达 Lars2 为主要特征(图1)。细胞表型上,LARS B 类似浆细胞前体细胞,表达浆细胞驱动基因 Prdm1,但抗体分泌能力较低,CD138 低表达,相反高表达抑制性分子 Tgfb1,与 Treg 细胞通讯密切。组织定位上,LARS B 散布于 TLS 以外的肿瘤间质,在正常组织以及骨髓、脾脏、外周血极少存在。

  进一步,研究团队通过收集临床 CRC 患者的肿瘤组织、息肉和配对的正常组织及外周血,证实 LARS B 也存在于 CRC 患者。90例 CRC 患者的组织芯片染色结果显示,组织内 LARS B 的富集与不良预后呈现正相关。

  研究团队分析了 LARS B 形成的原因和功能。他们发现,相比其他氨基酸,亮氨酸在肿瘤浸润B细胞内呈现高富集现象;在化学诱导和原位肿瘤两种 CRC 小鼠模型中,高亮氨酸饮食使肿瘤局部产生更多的 LARS B,促进肿瘤进展(图2)。过继转输 Lars2 缺失的B细胞至免疫缺陷小鼠(CD79a-/-)以及在B细胞中条件性敲除 Lars2(CD79a-Cre Lars2fl/fl),肿瘤明显减小,并伴随着 TGF-β1 的分泌以及 Treg 的减少。LARS B 对 TGF-β1 依赖的调节性特征和对 Treg 形成的影响,也通过 LARS B 分选、T/B 细胞共孵育以及 Tgfb1 条件性敲除小鼠得到了验证。

  在机制研究中,研究团队发现 LARS B 的核心基因 LARS2 主要定位在线粒体,负责线粒体基因翻译,包括线粒体呼吸链复合体I-V。相较于瘤内的其他B细胞亚群,LARS B 的线粒体代谢增强,特别是 NAD+ 的再生,而 NAD+ 依赖的去乙酰化酶 SIRT1 通过去乙酰化转录因子 PAX5,使其与 Tgfb1 启动子区的结合能力增强,促进了 Tgfb1 转录,是 LARS B 获得调节功能的重要机制。

  基于 LARS B 的亮氨酸依赖性特点,研究团队提出了一种安全有效的亮氨酸节律饮食方案(7天为一个周期:4天正常饮食,3天亮氨酸缺失饮食),该饮食方案显著抑制 LARS B 细胞介导的结直肠癌免疫逃逸,减缓了肿瘤进展(图3)。这个氨基酸节律饮食 ,对临床肠癌的防治和患者的个人饮食管理提供应用潜能。

  文章摘自网络,侵删

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