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两大巨头临床试验接连失败,新型口服SERD到底还能行不能行?

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2022/5/4 22:49:41
  内分泌治疗(ET)是雌激素受体阳性(HR+)乳腺癌患者的主要治疗方案。HR+患者接受一线治疗(他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI)后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α(ESR1)突变。而无论ESR1突变状态如何,接受选择性雌激素受体降解剂(SERD)的患者都能获益。

  氟维司群是目前唯一上市的一款SERD,但随着专利的过期,仿制药以及可以口服的二代三代SERD都争先挤入市场进入临床研究,将为HR+早/晚期乳腺癌患者提供更多的选择。但最近,新型口服SERD的相关临床研究却接连折戟,我们来看看到底是怎么回事。

  01.PFS未达终点,罗氏SERD临床II期失败

  昨日(4月25日),罗氏公布第一季度财报,同时该公司透露口服SERDgiredestrant在acelERA试验中未能达到改善无进展生存期(PFS)的主要终点。

  acelERABC(NCT04576455)是一项随机、开放标签、多中心的II期研究。入组的303例患者为晚期ER+/HER2-乳腺癌,既往接受过≥2线治疗(必须包括内分泌治疗)。受试者分别接受giredestrant或医生选择的阿斯利康的Faslodex(氟维司群)或芳香化酶抑制剂作为二线或三线治疗。giredestrant队列的受试者在每个为期28天的周期中每日服用一次口服SERD。

  在最新披露的信息中,Giredestrant未能超过医生选择的内分泌单药治疗所达到的无进展生存期,导致该研究错过了主要终点。即便如此,罗氏还是从试验中得出了一些积极的结论,并指出“疗效数据令人鼓舞,对雌激素受体活性依赖程度较高的患者获益更为明显。”该公司补充说,总生存期数据仍不成熟。

  02.未改善PFS,赛诺菲SERD临床II期失败

  无独有偶,在上个月14日,赛诺菲宣布口服SERDamcenestran用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的AMEERA-3研究失败。与医生选择的内分泌治疗相比,amcenestran单药治疗未达到改善PFS的主要终点。

  AMEERA-3是一项随机、开放标签、II期临床试验,旨在评估amcenestrant单药治疗vs医生选择的单药内分泌治疗(包括氟维司群、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦以及他莫昔芬)在既往接受过激素治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中疗效和安全性。研究的主要终点是由独立中心审查评估的PFS,研究的次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、临床获益率(CBR)、缓解持续时间(DoR)以及安全性和生活质量评估。

  赛诺菲表示将继续评估AMEERA-3试验数据,并与研究人员合作公布完整结果。amcenestran联合palbociclib一线治疗ER+/HER2-MBC的AMEERA-5研究以及早期乳腺癌患者辅助治疗的AMEERA-6研究将继续进行。

  03.全球首个口服SERD依然给力!

  而作为全球首个口服SERD,Radius公司研发的艾拉司群(elacestrant,RAD-1901)在第39届年度迈阿密乳腺癌会议上再度证明其实力:对既往接受过CDK4/6抑制的ER+,HER2-mBC患者的PFS具有统计学意义和临床意义改善!

  EMERALD试验是一项III期随机、开放标签、对照研究,旨在评价艾拉司群在二线或三线以单药治疗ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的疗效及安全性,探索患者以每日一次的口服用药治疗的可行性。该研究共纳入466例既往接受过一线或二线内分泌治疗及使用过CDK4/6抑制剂的患者,其中包括220例(47%)ESR1突变的肿瘤患者。患者随机接受艾拉司群或研究者选择的内分泌药物治疗(包括氟维司群,阿那曲唑,来曲唑或依西美坦)。

  研究结果显示:总人群中艾拉司群组与标准治疗组相比较,中位PFS2.79月vs1.91月,疾病进展或死亡风险下降30%(HR=0.697[95%CI:0.552~0.88];P=0.0018)。ESR1突变人群的艾拉司群组与标准治疗组相比较,中位PFS3.78月vs1.87月,疾病进展或死亡风险下降45%(HR=0.546[95%CI:0.387~0.768];P=0.0005)。无论是总人群还是ESR1突变亚组人群均可延长患者PFS。

  此外,与标准治疗组相比,艾拉司群组在6个月(34.3%对20.4%)和12个月(22.3%对9.4%)时观察到更高的PFS率。最终,试验的两个主要终点均到达,并发现在统计学上具有统计学意义,有利于艾拉司群组。

  以上研究结果表明,艾拉司群作为全球首个针对晚期ER+/HER2-晚期乳腺癌患者(包含ESR1突变患者)口服SERD药物,无论是总人群还是ESR1突变人群均具有统计学差异的PFS和死亡风险的下降,并表现良好的安全性和耐受性,有潜力成为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者二线及以上内分泌治疗的新选择。OS分析的更新预计将在2022年底至2023年初之间发布。让我们拭目以待!

  什么是SERD?.

  SERD是一种小分子,它们通过与癌细胞表面的雌激素受体(ER)相结合,降低雌激素受体的稳定性,诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解,从而降低雌激素受体水平,抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同,SERD理论上通过介导雌激素受体的降解,能够更为全面地抑制雌激素受体的功能,并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。

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