六、免疫治疗
自体干细胞移植(ASCT)可以大大提高多发性骨髓瘤的CR和PR率,但大多数患者将在5a内复发,所以研究多发性骨髓瘤的免疫治疗,尤其是清除残留微小病灶具有重要的临床意义。
1、树突状细胞治疗多发性骨髓瘤的研究 树突状细胞(DC)是机体作用最强大的抗原提呈细胞(APC),它是一种天然的免疫佐剂,在机体抗肿瘤免疫应答中占有极其重要的地位,近年来在肿瘤免疫治疗中得到高度重视,多发性骨髓瘤分泌的均一单克隆免疫球蛋白Ig或Ig片段,这种Ig是一种公认的肿瘤抗原,在发病患者血浆中始终具有肿瘤细胞的个体独特型表型,且较容易大量获得,这为DC免疫疗法提供了良好的物质基础。
目前,已经尝试多种方法在体外使DC负载多发性骨髓瘤个体独特型Ig,如个体独特型lg直接负载DC,个体独特型Ig基因转导DC,肿瘤细胞与DC的直接融合等,使抗原特异性CD直接激发CD8+CTL,无需CD4+T细胞的活化。DC治疗多发性骨髓瘤的临床试验性应用已经开展,Titzer等从11例进展期多发性骨髓瘤患者的外周血白细胞单采物中纯化出CD34+细胞,体外经GM-CSF诱导并纯化得到DC,然后将每例自身的独特型蛋白负载于DC,将此DC由静脉输注给患者,经治疗,5例有明显的反应,其中4例出现特异性T细胞免疫反应,有1例骨髓中多发性骨髓瘤细胞明显减少,且不良反应轻微。
2、针对IL-6及其信号通路的分子水平治疗 目前认为,在多发性骨髓瘤中,IL-6的过度表达是骨髓瘤发病和进展的重要因素。研究证明 IL-6是骨髓瘤细胞的生长因子,它能促进骨髓瘤细胞增生,抑制骨髓瘤细胞由Fas抗原及地塞米松介导的细胞凋亡。
实验显示蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)抑制瘤细胞的增殖和诱导凋亡的主要机制是通过特异性抑制蛋白酶体26S亚基,阻止泛素蛋白的降解,降低IL-6的水平,抑制由IL-6触发的促有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)生长信号从而阻断细胞内信号系统激活,诱导凋亡。
Rossi的抗IL-6单克隆抗体联合地塞米松和自体造血干细胞移植的实验性研究结果显示,抗IL-6单克隆抗体(B-E8)在体内能充分中和IL-6的活性,24例的中位EFS为35个月,5aOS率达68.2%。
上述着重于调节以IL-6为中心的细胞因子网络及调节骨髓微环境对骨髓瘤细胞增殖和分化的生物学治疗,其临床确切疗效尚需进一步研究。
近年来,由于各种新药物迅速出现,极大丰富了多发性骨髓瘤的治疗手段。目前,有关新药单用或联合以及药物组合,造血干细胞移植模式等治疗方法的临床实验大量涌现,使多发性骨髓瘤的治疗有效率大为提高,现临床主要问题是如何决定这些新药的剂量、应该连续用药还是联合给药,以及应该如何与传统疗法相结合。目前正在研究的有两种治疗策略:第一种是将联合用药、高剂量给药治疗和ASCT组合应用来消灭肿瘤,但此方法能否改变骨髓瘤的进程尚不可知;第二种是用新药对复发性骨髓瘤进行持续治疗,以控制其生长或再生长,使其转变成一种进展缓慢的慢性瘤。