格列卫（伊马替尼）在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。
此外，格列卫还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit突变，体外实验显示格列卫抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。
【格列卫药品名称】
商品名：格列卫
通用名：甲磺酸伊马替尼胶囊
英文名：Imatinib Mesylate Capsules
【格列卫性状】
格列卫胶囊内容物为白色至类白色粉末。
【格列卫成份】
格列卫的主要成份为甲磺酸伊马替尼，其化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐
分子式：C29H31N7O·CH4SO3
分子量：589.7
【格列卫药理作用】
甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
临床前和临床数据提示，有些病人可通过不同的机制产生耐药性。
【格列卫临床研究】
注1：细胞遗传学反应指标 ：相应细胞遗传学疗效包括完全反应和部分反应。完全反应 ：分裂细胞中Ph染色体阳性细胞消失。部分反应 ：分裂细胞中，Ph染色体阳性细胞为1-35%。
对Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α-干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的II期临床研究。
临床研究病例中，40%患者的年龄≥ (greater than or equal to) 60岁，10-12%≥ (greater than or equal to) 70岁。
加速期：（235例，其中63%患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400mg，每日1次；158例接受600mg，每日1次）。结果63%患者获得确切的血液学反应，28%患者获得完全血液学反应，21%患者获得主要细胞遗传学反应（即分裂中Ph染色体阳性细胞减少到<35%，14%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析，发现400mg和600mg剂量组之间无明显差异，但600mg剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600mg剂量组的疾病出现进展所需的时间明显不同。
急变期（髓性原始细胞危象）：（260例，95例[37%]在进入加速期或急变期后均已接受过化疗，另165例[63%]此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600mg，每日1次）。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计，26%获得了肯定的血液学反应（未接受过治疗患者为30%，经过治疗的患者为19%），13.5%患者观察到主要细胞遗传学反应。未接受和接受过治疗的患者的中位存活时间分别为7.1和5.2个月。
干扰素治疗失败的患者（慢性期）：（532例，开始剂量400mg，每日1次）患者的49%获得了主要细胞遗传学反应，30%获得了完全反应，88%获得了完全血液学反应。
【格列卫药代动力学】
本研究的药代动力学系单剂量口服25-1000mg甲磺酸伊马替尼并达稳态后测定。
甲磺酸伊马替尼剂量在25-1000mg范围内，其平均曲线下面积（AUC）的增加与剂量间存在比例性关系。重复给药的药物累积量可达稳态时的1.5-2.5倍。成人人群药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可忽略而不计。
吸收
胶囊剂的平均绝对生物利用度为98%，口服1次甲磺酸伊马替尼后血浆AUC的变异系数波动在40-60%之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸收率减少甚微（Cmax减少11%，Tmax延长），AUC略减少（7.4%）。
分布
约95%与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与α-酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高，分布容量为4.9L/kg体重，但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。
代谢
人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。甲磺酸伊马替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂，因此，可影响同时给予药物的代谢。
排泄
甲磺酸伊马替尼的清除半衰期为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时，7天内约可排泄所给药物剂量的81%，其中从大便中排泄68%，尿中排泄13%。约25%为原药（尿中5%，大便中20%），其余为代谢产物，大便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。
肝肾功能衰竭
对肝、肾功能衰竭病人未进行过临床研究，这些患者应用甲磺酸伊马替尼时要谨慎。已知甲磺酸伊马替尼的排泄很少经肾脏，估计肾功能衰竭患者服用不会出现问题。
【格列卫适应症】
用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。
【格列卫用法用量】
开始剂量：一开始治疗就应由对慢性髓性白血病或GIST有治疗经验的医师进行。本品应口服，每日一次，宜在进餐时服药，并饮一大杯水。
不能吞咽胶囊的病人，可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中（100毫克约用90ml，400毫克约用200ml）。建议怀孕期和适龄妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触、或吸入，接触打开的胶囊后用立即洗手。
CML病人的治疗剂量
对急变期和加速期患者本品的推荐剂量为600毫克/日，对慢性期患者为400毫克/日。只要有效，就应持续服用。
如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400毫克/日增加到600毫克/日，或从600毫克/日增加到800毫克/日（400毫克，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。
GIST病人的治疗剂量
对不能切除和/或转移的恶性GIST患者，本品的推荐剂量为400毫克/日。
在治疗后未能获得满意的反应，如果没有药物不良反应，剂量可考虑从400毫克/日增加到600毫克/日。
治疗时间：对于GIST病人，本品应持续治疗，除非病情进展。
下列情况中必须调整剂量：
如治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留），应停药，直到不良反应消失，随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。
严重肝脏毒副作用时剂量的调整：
如胆红质升高>正常范围上限3倍或转氨酶升高>正常范围上限5倍，应停药，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。
本品在治疗减量后可继续服用。成人每日剂量应该从400毫克减少到300毫克，或从600毫克减少到400毫克。
中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整：
加速期或急变期（起始剂量600毫克/日）：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（中性粒细胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建议剂量减少到400毫克/日。如果血细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到300 mg/日，如血细胞持续减少4周，宜停药，直到中性粒细胞≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L。再用时剂量为300毫克/日。
CML慢性期及GIST（起始剂量400毫克/日）患者：当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时宜停药，仅在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时再恢复用药，剂量为400毫克/日，如中性粒细胞或血小板重新减少到上述数值时，再恢复用药时剂量减至300毫克/日。
肝功能衰竭患者的剂量：
有肝功能损害者本品的血浆浓度可以升高，因此这些患者用本药时要谨慎，目前尚无肝功能损害患者使用本品的临床资料，无法提出剂量调整的建议。
肾功能衰竭和老年患者的剂量：
已知肌酐清除率可随年龄老化而降低，而年龄对本品的药代动力学无明显影响，由于尚未在肾功能损害患者中进行过临床试验，故无法提出剂量调整的建议。
【格列卫不良反应】
多数患者在服用本品期间会出现一些不良反应，但绝大多数属轻到中度。考虑到疾病本身也会产生症状，常难以明确他们的因果关系。
在CML的临床试验过程中，因药物相关的不良反应而停药者，在α-干扰素治疗失败的慢粒慢性期患者中仅占1%，加速期中约占2%，慢粒急变期占5%。
在GIST临床试验中，因药物相关的不良事件而停药者占3.4%。
在CML和GIST病人中，最常见与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心（50-60%），呕吐，腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑，这些不良事件均容易处理。
所有研究中均报告有浮肿和水潴留，发生率分别为47-59%和7-13%，其中严重者分别为1-3%和1-2%。大多数患者的浮肿表现为眶周和下肢浮肿。也有报告为胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的。
这些事件通常可采用暂停使用本品，用利尿剂或给予某些支持治疗而缓解。个别患者情况严重，甚至威胁生命。有1例慢粒急变患者因并发胸水、充血性心力衰竭和肾功能衰竭的复杂临床情况而死亡。这些不良反应的发生率与剂量有一定关系，多见于每天>600毫克时。
按系统器官分类及发生的频度，将不只是发生于个别患者的不良反应罗列如下。
频度的定义（CIOMS分类法）为：很常见：>10%，常见：>1% ≤10%，偶见：>0.1% ≤1%，罕见：>0.01% ≤0.1%，非常罕见≤0.01%。
全身性异常
很常见：周身浮肿（56%）、疲劳（15%）
常见：水潴留、发热、疲劳、畏寒和体重增加
不常见：不适、出血
传染病/感染
不常见：败血症、肺炎、单纯疱疹、带状疱疹和上呼吸道感染
血液与淋巴系统异常
很常见：中性粒细胞减少（14%）、血小板减少（14%）和贫血（11%）
常见：发热性中性粒细胞减少
不常见：全血细胞减少、骨髓抑制
代谢和营养失衡
常见：食欲不振
不常见：脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风，低磷酸盐血症
罕见：高钾血症，低钠血症
精神异常
不常见：抑郁、焦虑、性欲降低
神经系统异常
很常见：头痛（11%）
常见：头晕、味觉障碍、感觉异常、失眠
不常见 ：脑溢血、晕厥、周围神经病变、感觉减退、嗜唾、偏头痛
记忆损害
罕见：脑水肿、颅内压增高
眼异常
常见：结膜炎、流泪增多、视力模糊
不常见：眼刺激症状、结膜下出血、眼干、眶周浮肿。
罕见：黄斑水肿、视神经乳头水肿、视网膜出血
耳和迷路异常
不常见：头晕、耳鸣
心脏异常
不常见：心力衰竭、肺水肿、心动过速
血管异常
不常见：血肿、高血压、低血压、潮红、四肢发冷
呼吸道、胸和纵隔异常
常见：鼻衄、呼吸困难
消化系统异常
很常见：恶心（51%）、呕吐（25%）、腹泻（25%）、消化不良（13%）、腹痛（14%）
常见：腹胀、胀气、便秘、胃食道反流、口腔溃疡
不常见：胃肠道出血、黑便、腹水、胃溃疡、胃炎、嗝逆、口干
罕见：结肠炎
肝胆系统异常
常见：肝酶升高
不常见：黄疸、肝炎、高胆红质血症
罕见：肝衰竭
皮肤和皮下组织异常
很常见：周身浮肿（32%）、皮炎/湿疹/皮疹（26%）
常见：颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、毛发稀少、盗汗
不常见：瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、光过敏反应、紫癜、脱发、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎和大疱疹
罕见：血管神经性水肿、小疱疹、Steven-Johnson综合征
骨骼肌、结缔组织和骨异常
很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛（36%）、骨骼肌肉痛（14%）
常见：关节肿胀
不常见 ：坐骨神经痛、关节肌肉僵硬
肾和泌尿系统异常
不常见：肾衰、肾区痛、尿频、血尿
生殖系和乳房异常
不常见：男性乳房女性化、乳房肿大、阴囊水肿、月经过多、乳头疼痛、性功能障碍
研究中的检查
不常见：体重减轻
实验室检查异常
所有研究均报告有血细胞减少，尤其是中性粒细胞和血小板减少，以>750毫克/日的大剂量时发生率为高（I期研究），然而血细胞减少的发生率也明显取决于病期，3或4度的中性粒细胞减少（ANC<1.0×109/L）和血小板减少（<50×109/L），在急变期和加速期发生率分别为58-62%和42-58%，相比之下在慢性期分别只有14%和7%，前者为后者的2-3倍。4度中性粒细胞减少（ANC<0.5×109/L）和血小板减少（<10×109/L）发生率分别只有2%和1%。中性粒细胞和血小板减少发生的中位数持续时间分别为2-3周和3-4周。对于这类事件，一般情况下可通过降低剂量或暂停用药而缓解，仅少数病例需为此而长期停药。
严重的转氨酶或胆红质升高少见（<4%病例），常需减量或停药（中位数持续时间约为一周），只有不到0.5%患者由此而长期停药。有1例加速期患者死于急性肝功能衰竭，但该例患者尚不能排除大剂量对乙酰氨基酚与本品的药物相互反应的结果（见药物相互作用）。
偶见血碱性磷酸酶、肌酐磷酸激酶、肌酐和乳酸脱氢酶升高。
【格列卫生产厂家】
Novartis Pharma Stein AG, Switzerland
格列卫（伊马替尼）竞争性抑制三磷酸腺苷（ATP)与胸苷激酶（TK)受体如KIT的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变（引起KIT受体活化）和野生型的KIT。其作用靶位主要有3种：Abelson(ABL)蛋白、KIT蛋白和血小板衍生生长因子（PDGF)受体。格列卫可通过功能获得性KIT突变引起不依赖干细胞因子的激活作用来减少来自GIST的细胞系（GIST882)的激酶磷酸化，当浓度达到1umol/L时，可完全抑制激酶磷酸化。
