疗效接近EGFR基因19外显子缺失！双倍伏美替尼治疗L858R突变，研究显示PFS超21个月！

  在肺腺癌最为常见的EGFR突变患者中，EGFR基因19号外显子缺失突变从靶向药获益要强于L858R突变。为了增强L858R突变患者的靶向药获益，近日一项名为“FIRM”的中国临床研究给出了一个令人振奋的答案：将国产三代靶向药伏美替尼的剂量加倍使用，可以在安全性良好的情况下提升治疗效果。中位无进展生存期长达21.1个月，疾病控制率超过了90%，且严重副作用发生率很低。这也是为疗效稍逊的L858R突变患者提供了高效、耐受性好的治疗新选择。

  一、L858R突变的治疗困境，疗效总是差一点

  对于EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌患者，使用第三代EGFR靶向药（如奥希替尼、伏美替尼等）进行一线治疗是标准且高效的选择。然而临床医生们很早就观察到一个关键问题：EGFR常见的突变并非是铁板一块，其中21号外显子L858R突变的患者疗效普遍比19号外显子缺失的患者要差一些。

  多项大型临床研究的数据显示，使用三代靶向药单药治疗19号外显子缺失患者的中位无进展生存期（即病情不恶化的时间）往往能超过20个月，而L858R患者的中位无进展生存期则通常在13-15个月左右。也就是同样属于EGFR基因的常见突变，但是L858R明显要弱一些。

  为了解决这个问题，医学界也尝试了各种办法。比如将靶向药和化疗联合、靶向药和双特异性抗体药联合。这些方案虽然能提升疗效，但也带来了叠加的副作用（如血液学毒性、皮疹、输液反应等）和更复杂的治疗流程（比如需要住院输液）。既然联合用药解决不了这个问题，所以就有了将靶向药的剂量加大来探索治疗效果的研究。也就是今天癌度想与大家分享的一个最新的报道。

  二、伏美替尼的双倍剂量方案表现亮眼，患者生存期获益

  这个代号为FIRM的研究前瞻性地探索了将EGFR基因三代靶向药伏美替尼标准剂量（80mg）加倍至160mg，用于一线治疗L858R突变的晚期肺癌。这项多中心的II期临床研究结果发布在国际学术期刊《自然通讯》。

  截至数据分析时这个研究的中位随访时间已达27.5个月。研究最重要的发现如下：

  中位无进展生存期（PFS）达到了21.1个月。成功地突破了以往L858R突变患者疗效的“天花板”，接近了以往19缺失突变患者的疗效水平。

  客观缓解率（ORR）为75.8%，这意味着超过四分之三的患者肿瘤显著缩小。

  疾病控制率（DCR）高达90.9%，表明绝大多数患者的病情得到了有效控制。

  总生存期（OS）数据尚未成熟但显示出了积极的信号：24个月和30个月的生存率分别高达90.0%和76.5%。

  此外，这个研究还发现加量使用伏美替尼后对脑转移患者也有很大的益处，入组的患者中有6名确诊时就存在脑转移。通过使用双倍伏美替尼后这组患者的中位无进展生存期达到了27.3个月，客观缓解率为83.3%，疾病控制率为100%。这表明双倍剂量伏美替尼对颅内病灶也具有强大的控制力，为脑转移患者的病情控制提供了重要保障。

  安全性方面也是让人满意的，双倍剂量方案并未明显增加严重副作用。患者的耐受性高，3级及以上治疗相关不良反应发生率仅为6.1%，主要包括贫血和低钠血症。最常见的副作用是1-2级的淋巴细胞减少、肌酸激酶升高、腹泻和血肌酐升高，大多轻微可控。研究期间没有患者出现间质性肺病这一靶向药需警惕的严重副作用，也没有因副作用导致停药或死亡的事件。

  在这个临床研究里还进行了一项有意义的探索，通过检测血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）来预测疗效。治疗开始后若能快速实现ctDNA的清除（在治疗第3周期的第1天检测不到ctDNA），则预示着患者能有更好的疗效和更长的无进展生存期，中位无进展生存期为23.4个月，而如果ctDNA不能清除则中位无进展生存期为10.7个月，差距非常明显。

  三、理性看待加量靶向药

  总体来说，这个临床试验是成功的。对于EGFR基因的L858R突变肺腺癌患者来说，通过加量伏美替尼不仅增加疗效而且没有严重不良反应。不过这个二期临床研究纳入的患者数量比较少，后面应该开展更多患者入组的研究来证实这个结论。但是对于比较高危的L858R患者来说，加倍使用伏美替尼也许是一个不错的选择。

  但是需要提醒大家，加倍使用伏美替尼意味着您每个月的靶向药费用也要加倍了，而且是不是增加出来的伏美替尼能享受医保报销需要咨询明白。对于通过ctDNA监控疗效方面，文章介绍的是第三个治疗周期的第一天，也就是2个21天的治疗周期之后的第一天，大概是开始靶向药治疗的第43天抽血检测ctDNA，这个可以作为一个考虑，检测时建议选择大基因公司做这种检测。

  最后一个问题是靶向药的再挑战，也就是靶向药耐药之后，通过使用化疗、免疫等其他治疗机制的治疗措施之后。能否重新再次用回来之前耐药的靶向药。很多长期生存的患者都是将靶向药吃了好几轮。但如果一线治疗使用双倍伏美替尼会影响靶向药再挑战吗？这个问题值得思考也需要后面的一些研究来回答了。最后希望本文给到大家一些参考和启发！

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