胆管癌FGFR靶点精准治疗概况

  作为第二常见的原发性肝胆系恶性肿瘤，胆管癌约占所有原发性肝癌的15%~20%。由于早期无特殊症状，大部分的肝内胆管癌患者在出现症状前往诊时通常已经是晚期。外科手术是目前治疗胆管癌的唯一有效方法。然而，只有大约35%的病人适合作外科手术，而且那些接受手术治疗性切除的病人中，大约60%的病人在2年内复发。化疗在辅助治疗中有一定的作用，但是由于该疗法是非特异性的，治疗效果有限且副作用大。因此，很多研究者在寻找特异性靶向治疗胆管癌的策略。随着研究的深入，发现在胆管癌中有些基因发生特异性的改变，这为靶向治疗提供了基础。其中成纤维细胞生长因子受体（?broblastgrowthfactorreceptorFGFR）是最有治疗潜能的一个靶向。

  什么是FGFR信号通路？

  哺乳动物FGF（fibroblastgrowthfactor，FGF）超家族由18种不同的FGF配体、四种跨膜受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTKs，包括FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4）和一种非RTK受体FGFR5/FGFRL1组成，以局部形式或激素形式发挥作用。FGF配体是一种分泌性糖蛋白，储存在细胞外基质和细胞表面。酶切释放配体，在硫酸乙酰肝素蛋白多糖的帮助下与FGFRs结合，导致FGFR二聚化和细胞内酪氨酸残基磷酸化。随后，衔接蛋白FGFR底物2（FRS2）被FGFR磷酸化后，直接或间接的与Grb2蛋白结合，通过Grb2/Sos复合物激活下游各种细胞内信号级联，包括丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）、PI3KCA/Akt/mTOR、JunN末端激酶（JNK）和信号转导和激活因子转录（STAT），从而产生一系列生物学效应。成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR）信号通路是一个在各种类型细胞中广泛存在的信号通路，在正常情况下通过调节细胞增殖、存活、迁移和血管生成来参与组织器官的发育、成熟以及细胞稳态的维持。

  FGFR及FGFR信号通路在胆管癌中的变化及作用

  通过基因组测序分析评估胆管癌中的基因组改变，其中编码成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的基因在胆管癌患者变化最明显（图1）。在胆管癌中，FGFR基因发生融合、重排、移位和扩增等变化，这些变化与胆管癌的发生和发展密切相关。其中，FGFR2突变已在近20%的胆管癌中被发现，靶向这种激酶为胆管癌的治疗提供了一种新的、令人兴奋的治疗策略。其中值得一提的是，IDH（Isocitratedehydrogenase，异柠檬酸脱氢酶）和FGFR突变是相互排斥的。发现IDH1突变患者中存在FGFR2W290C变体，但没有FGFR2融合。

  鉴于FGF信号在调节细胞生长和存活中的重要性，FGFR基因的改变往往导致FGFR信号异常，异常的FGF通路活性可以促进恶性转化。以下为与癌变有关的FGFR信号通路的主要作用：

  1)激活突变、基因扩增和染色体易位导致FGFR信号传导构成性活跃，是该通路致癌性的主要机制之一。

  2)异位FGF配体的产生、通过自分泌、旁分泌发出信号，参与了许多实体或血液恶性肿瘤的发生和进展。

  3)除了直接作用于肿瘤细胞外，FGF信号还可能参与一个有利于肿瘤生长和转移的微环境的形成。肿瘤细胞与其周围基质之间的双向交互作用维持了细胞的稳态，FGFR信号通路可以通过促进血管生成和上皮间质转化（EMT）促进肿瘤的恶性转化。譬如FGF超家族成员，尤其是FGF2，已被证明与血管内皮生长因子（VEGF）途径相互作用并介导血管生成过程的多个步骤，促进癌细胞的转移。FGFR信号已被证明在多种癌症中介导EMT，包括乳腺癌、尿路上皮癌和头颈癌。

  4)FGFR诱导的免疫细胞功能调节也可以影响肿瘤行为。乳腺上皮细胞的旁分泌FGFR1信号已被证明能吸引巨噬细胞进入其周围环境，同时降低TGFβ表达，增加促炎性趋化因子的产生，并激活CXCR2，从而导致肿瘤发生。

  5)表达高水平的FGFR1和FGFR2，加入碱性FGF已被证明可以促进细胞迁移。

  可见，FGFR信号通路通过调控细胞增殖，迁移，EMT转化等多条途径促进胆管癌的发生发展。

  胆管癌FGF/FGFR通路的靶向治疗

  在胆管癌中，FGFR基因发生融合、重排、移位和扩增等变化，这些变化调节细胞增殖、存活、迁移和血管生成，与胆管癌的发生和发展密切相关。FGFR易位（即融合事件）代表胆管癌的驱动突变，存在于13%至17%的肝内胆管癌中。因此，FGFR信号通路是近年来发现的治疗胆管癌的最有希望的靶点。

  最大类的药物代表为小分子TKIs（tyrosinekinaseinhibitors，酪氨酸激酶抑制剂），它竞争性地抑制与FGFRs细胞内酪氨酸激酶的ATP结合域结合，从而抑制下游信号。根据是否靶向其他激酶，FGFR靶向小分子TKIs分为特异性性药物和非特异性药物（注：非特异性TKIs还靶向其他激酶，如VEGFR）。表1集中讨论这些TKIs在肝胆癌研究中最新数据。

  注：CCA,cholangiocarcinoma，胆管癌；FGFR,?broblastgrowthfactorreceptor，成纤维细胞生长因子受体；HCC,hepatocellularcarcinoma，肝细胞癌；IC50,halfmaximalinhibitoryconcentration，半数最大抑制浓度；TKI，tyrosinekinaseinhibitors，酪氨酸激酶抑制剂。

  特异性性FGFR抑制剂对FGFR具有高度的选择性和生物活性：

  1）BGJ398是一种高效、口服生物利用度高、特异性高的FGFR抑制剂，对FGFR1-3具有显著的活性。对发生FGFR基因变异（包括FGFR2和FGFR3突变）或扩增（包括FGF19配体、FGFR1和FGFR2）的多种实体瘤细胞系，BGJ398均具有抑制增殖作用。在HCC模型中，BGJ398以剂量依赖的方式抑制血管生成、细胞生长和运动。

  2）JNJ‐42756493是特异性靶向pan-FGFR的TKI。在含有FGFR改变的实体瘤患者的1期临床试验中，发现一名肝内CCA患者在治疗过程中肿瘤生长约为40%。

  非特异性FGFR抑制剂还能与受体酪氨酸激酶（如血小板衍生生长因子受体（PDGFRs）和血管内皮生长因子受体（VEGFRs））中保守的ATP结合域结合。与选择性FGFR抑制剂相比，即使以FGFR抑制所需的（或非常高的）剂量给药，这些药物对FGF信号传导途径的抑制作用较弱，并且具有一些毒性副作用，这可能限制了它们的临床应用。

  1）Brivanib（BMS582664）是一种主要靶向VEGFR和FGFR1有效的TKI，临床前研究表明其具有抗血管生成和抗增殖活性。在2期和3期临床研究中观察到了初步的活性，但Brivanib并不能有效提高原发性、索拉非尼难治性肝癌的患者的总体生存率。

  2）Nintedanib（BIBF1120）是一种三重血管激酶抑制剂，可以靶向FGFR、VEGFR和血小板源性生长因子受体（PDGFRs），具有抗Src激酶的额外活性。Nintedanib还通过SHP-1/STAT3途径抑制HCC细胞系的增殖。已证明BIBF1120对HCC具有抑制作用。临床试验表明其可以持续稳定HCC患者的疾病进展近2年的时间。

  3）Pazopanib帕佐帕尼（GW786034B）是一种靶向FGFR、VEGFR、PDGFR和c-kit的多靶向TKI。在HCC异种移植研究中，帕佐帕尼通过抗血管生成发挥抗肿瘤活性。在亚洲肝癌患者的1期临床研究中，发现在26例亚裔肝癌患者中有帕佐帕尼通过降低肿瘤血管通透性19例患者疾病稳定。最常见的副作用是腹泻、皮肤色素减退和转氨酶升高。另一项联合吉西他滨的1期临床研究，能够长期稳定CCA患者的疾病进展。另外，还有研究报道，帕佐帕尼可诱导晚期FGFR2-TACC3融合的CCA患者肿瘤缩小。帕佐帕尼已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗肾细胞癌和软组织肉瘤。

  4）Regorafenib瑞格芬尼（BAY73–4506）靶向VEGFR1和3，PDGFRβ，Kit。瑞格芬尼可抑制人肝癌细胞株的生长，促进自噬、静止和凋亡，但是这些作用停药后将失效。一项在肝癌中的2期临床研究表明瑞格芬尼具有稳定疾病的活性。副作用包括腹泻、手足皮肤反应、疲劳、甲状腺功能减退、高血压、恶心、厌食和声音变化。瑞格芬尼是FDA批准用于难治性结直肠癌和胃肠道间质瘤的药物。

  5）Dovitinib多维替尼（TKI258）靶向VEGFR1‐3、PDGFRβ、FGFR1‐3、FLT‐3、Kit和CSF‐1.61、62Dovitinib已被证明通过SHP‐1抑制STAT3来克服HCC细胞对索拉非尼的耐药性。多维替尼与mTOR抑制剂依维莫司（RAD001）的联合应用对肝癌肿瘤的生长和血管生成具有超强的抑制作用。

  6）Ponatinib（AP24534）是一种pan-FGFR抑制剂，对BCR-ABL融合蛋白也有抑制活性。Ponatinib对含有FGFR畸变的人类实体瘤细胞系具有强大的抗肿瘤活性。据报道，含有FGFR2融合蛋白的晚期CCA患者中，ponatinib可诱导肿瘤缩小。

  7）Lenvatinib伦瓦替尼（E7080）抑制VEGFR1‐3、Flt‐1、PDGFRβ、c‐kit和FGFR1。在1/2期临床研究中，伦瓦替尼在42例肝癌患者中有14例部分缓解；虽然导致3级高血压的发病率为48%，但是毒性反应总体可控。

  8）Orantinib奥兰替尼（TSU‐68）已证明能抑制VEGFR2、PDGFRβ和FGFR1。临床研究表明奥兰替尼具有稳定晚期肝癌化疗栓塞后的疾病进展的活性。

  不良反应

  常见的不良反应包括高磷血症、疲劳、眼睛和指甲中毒以及口炎。其中，高磷血症是最常见的不良事件，约72%。间歇给药（3周开药/1周停药），可以预防性使用降磷剂，主动监测，早期干预有效地减轻了高磷血症的影响，帮助患者继续接受治疗。

  小结

  在胆管癌中，FGFR基因发生融合、重排、移位和扩增等变化，这些变化在胆管癌的发生和发展发挥多重作用。FGFR易位（即融合事件）存在于13%-17%的肝内胆管癌中，代表胆管癌的驱动突变。因此，通过抑制FGFR信号通路是治疗胆管癌的一个很有潜力的策略。本文主要总结了多种通过FGFR活性的小分子药物的临床前及临床研究的数据。

  1）因为FGFR抑制剂是靶向药，可以特异抑制FGFR信号通路，因此在选择时需要确定CCA患者体内的FGFR的基因变化等情况；

  2）使用FGFR抑制剂时，会出现副作用，一定要积极进行防治；

  3）患者可能会没有控制住疾病的进展，这意味着出现了对FGFR抑制的耐药性。

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