如何破解晚期前列腺癌治疗难题，下一个潜在突破点路在何方？

  近年来，新型治疗手段如内分泌治疗、靶向治疗、放射性配体疗法（RLT）的快速发展，为晚期前列腺癌患者（无论是激素敏感性前列腺癌[HSPC]还是去势抵抗性前列腺癌[CRPC]）带来了更好的治疗结局。然而，这些治疗手段仍然受到适用人群有限、不良反应、耐药等问题的挑战，临床亟需进一步探索新的治疗手段或治疗靶点。

  放射性配体疗法适用人群有限

  近年来，新型治疗手段的快速发展，为晚期前列腺癌患者带来预后改善。其中，靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的RLT是一种具有潜力的新兴治疗手段。在III期VISION研究中[1,2]，对于PSMA表达阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，在标准治疗基础上联合使用靶向PSMA的177Lu-PSMA-617，显著延长了患者的影像学无进展生存期（中位rPFS：8.7个月vs.3.4个月，HR 0.40；99.2%CI 0.29-0.57；P＜0.001）以及总生存期（中位OS：15.3个月vs.11.3个月，HR 0.62；95%CI 0.52-0.74；P＜0.001），目前该方案已经在临床实践中获得应用。然而，作为一种精准治疗手段，PSMA靶向RLT的应用需以PSMA正电子发射体层成像/计算机体层成像（PET/CT）阳性为前提。

  现有治疗方案的局限性：安全性和耐药问题

  另一方面，各类治疗方案如化疗、内分泌治疗、靶向治疗等，尽管在初始治疗中均表现出来一定的疗效，但都不可避免地面临安全性或耐药的挑战[3]：

  化疗

  多西他赛和卡巴他赛均在前列腺癌中获得了应用，多西他赛通过稳定微管来阻止细胞有丝分裂并诱导细胞凋亡，同时还能抑制雄激素受体（AR）及其共激活因子进入细胞核，阻断AR信号通路，减少癌细胞的增殖和存活。卡巴他赛通常在多西他赛失败时使用，其作用机制与多西他赛相似，包括稳定微管和抑制AR信号。然而，二者的严重副作用（如中性粒细胞减少和胃肠道不良反应）很多患者难以耐受。

  内分泌治疗

  第一代AR拮抗剂在使用过程中可能发生多种AR突变（如T878A和W742C），使AR在无雄激素或低雄激素水平下被激活，从而导致耐药。第二代AR拮抗剂被开发用以应对AR信号放大和突变相关的耐药性。然而，AR突变（如L702H和H875Y）仍然可能导致耐药。

  CYP17A1抑制剂通过抑制CYP17A1酶的活性，间接降低雄激素水平，但它们可能导致肾上腺功能不全、低钾血症、肝毒性和高血压等副作用，并且还会影响其他类型类固醇激素的合成。同时，肿瘤仍可通过多种机制获得耐药性。

  促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂通过竞争性抑制直接结合到垂体前叶的GnRH受体，使得GnRH无法激活垂体前叶，导致促黄体生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）的释放显著减少，直接导致睾丸间质细胞分泌的睾酮水平迅速下降。长期的睾酮抑制可能促进癌细胞的适应性突变，导致耐药。

  总体来说，内分泌治疗在激素敏感期和去势抵抗期都显示出一定的疗效，但在CRPC阶段常常产生耐药性。因此，深入了解各种内分泌疗法的耐药机制，并优化给药顺序或联合方案以提高治疗效果至关重要。

  靶向治疗

  靶向治疗同样仅适用于特定人群，而且同样受到安全性和耐药性的挑战。以多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂为例，PARP抑制剂通过阻止PARP将多腺苷二磷酸核糖（PAR）链连接到脱氧核糖核酸（DNA）修复蛋白上，从而阻断DNA修复，在具有同源重组修复（HRR）缺陷（如乳腺癌易感基因1/2[BRCA1/2]突变）的癌细胞中，DNA损伤不断积累，导致凋亡通路被激活，最终诱导癌细胞凋亡。对比其他CRPC疗法，PARP抑制剂阻断DNA修复和加重DNA损伤的双重能力为具有BRCA1/2突变的患者提供了更精准的治疗选择，同时减少了对正常细胞的损伤。然而，其应用仍然受到耐药性的限制，例如二次突变可能导致BRCA1/2的功能恢复，从而恢复HRR能力并对PARP抑制剂产生耐药性。同时，PARP抑制剂可能引起血液学毒性（如贫血或白细胞减少）和胃肠道不良事件（AE）等。未来PARP抑制剂的发展方向可能在于联合治疗策略、逆转耐药性以及开发多靶点抑制剂。

  目前，多种靶向治疗手段如前列腺癌干细胞靶向治疗、AR信号串扰通路抑制剂、表观遗传学抑制剂等正在临床开发阶段。

  总之，各类治疗方式的疗效持久性均有限，无论去势状态如何，治疗早期出现的耐药性往往导致患者在初始应答后出现疾病进展和复发。

  备受关注的潜在新靶点：STEAP2

  STEAP2是一种六次跨膜上皮抗原兼金属还原酶，在前列腺癌（包括原发性、去势抵抗性前列腺癌及转移性病灶）中呈现高表达。与PSMA不同，其在正常组织（如前列腺组织、唾液腺与泪腺）中表达极低。这种局限性的表达谱可以降低了脱靶毒性（如口腔干燥）的风险，使得STEAP2成为靶向治疗中比PSMA更具吸引力的替代靶点。

  临床前研究中[4]，STEAP2特异性抗肿瘤治疗方案在STEAP2阳性细胞系异种移植模型中显示出抗肿瘤活性，即使在具有挑战性的骨肿瘤微环境和低至中等异质性的STEAP2表达的异种移植模型中，这种抗肿瘤活性同样明显。在多项研究[5-7]中，靶向STEAP2的新型治疗药物同样显示了初步的疗效和安全性，这些结果提示了STEAP2在前列腺癌治疗中的潜在价值。

  总之，针对当前晚期前列腺癌的治疗困境，靶向STEAP2的新型治疗手段，或有望为临床提供适用于更多患者、安全性更好的治疗选择，帮助患者得到更好的治疗结局。

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