采用累及野照射！食管癌放疗联合免疫治疗的策略选择：靶区、剂量以及联合时机

  放免联合治疗是临床关注的热点问题，在上一篇文章中，与大家共同分享和学习了鼻咽癌放免联合治疗模式的优化策略探索，联合治疗方案不仅在控制远处转移方面具备较高的有效性，同时在安全性上也处于可接受范围之内。。

  而在食管癌领域，近年来免疫联合化疗已经成为晚期食管癌一线标准治疗，局部晚期食管癌多项III期免疫联合放疗研究正在进行中。本文结合专家共识等相关资料，整理分享食管癌放疗联合免疫治疗的策略选择，包括获益人群、靶区范围、放疗剂量与分割方式以及放免联合方式，以供讨论和学习。

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  1获益人群

  针对食管鳞状细胞癌（ESCC）的免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗，临床上已进行研究的生物标志物包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）/错配修复缺陷陷（dMMR）等，其中PD-L1表达研究最为广泛。

  在一项涉及中国和日本1350名ESCC患者的Meta分析中，559例患者（41.4%）出现PD-L1过表达，表明PD-L1可能是一个预后不良的生物标志物[2]。

  目前，评估PD-L1表达主要包括CPS和肿瘤比例评分(TPS)两种体系。KEYNOTE-590研究表明，在CPS≥10的亚组分析中，pembrolizumab单抗联合化疗组相比单纯化疗组可获得更大生存获益，同时相比CPS<10亚组可获得3.4个月的生存改善[3]。

  ESCORT研究表明，卡瑞利珠单抗组具有PD-L1阳性表达的患者临床获益，且PD-L1阳性表达TPS≥10%的患者相比低表达组获得了更长的生存[4]。

  放疗或放化疗联合免疫治疗IB期临床试验也显示，肿瘤组织PD-L1的表达可以预测放化疗联合免疫治疗的疗效。综上所述，PD-L1高表达患者可能是食管癌免疫治疗或免疫联合治疗的潜在受益人群。

  食管癌放免联合治疗获益人群筛选推荐[1]：PD-L1高表达患者可能是食管癌免疫治疗或免疫联合治疗的潜在受益人群（证据质量:中；共识水平:98%）。

  2放疗靶区

  食管癌GTV确定建议结合PET-CT、增强CT、MRI、超声内镜、上消化道造影等多模态影像学检查手段。

  对于食管癌CTV的确定，不同研究范围差异较大。而对于常规放疗食管癌的照射范围，即便沿食管纵向外放5cm边界，也会有照射野边界和野外的复发[5,6]。

  随机研究中，采用累及野照射在照射野外复发概率低，进一步支持采用累及野照射[7,8]。放疗联合免疫治疗时，累及野不增加照射野外复发，而靶区范围太大降低外周血淋巴细胞数量，对生存有负性影响。

  动物实验表明，预防淋巴结照射可能杀死肿瘤附近淋巴结内淋巴细胞影响治疗效果[9]。因此，建议放化疗联合免疫治疗时采用累及野照射。

  食管癌放免疗联合治疗放疗靶区推荐[1]：放化疗联合免疫治疗时采用累及野照射（证据质量:中；共识水平:97%）。

  3放疗剂量与分割方式

  食管癌放疗联合免疫治疗，对于放射治疗剂量和剂量分割方式的选择是需要综合考虑的重要方面。

  既往研究显示，大分割对免疫激活的作用更强，但食管癌作为空腔脏器，增加单次分割会增加出血和食管瘘的风险，因此，在根治性放化疗中，剂量分割推荐为1.8~2.0Gy/次。根据NCCN和CSCO指南，对于食管癌术前放疗剂量的推荐为95%PTV 40~41.4Gy/1.8~2.0Gy；对于食管癌根治性放疗剂量的推荐为95%PTV 50~50.4Gy/1.8~2.0Gy。

  多个III期多中心研究显示，提高放疗剂量到60Gy或以上不提高患者生存[73-74][10,11]。

  综上并基于既往小样本量I/II期放化疗联合免疫治疗食管癌临床研究经验，目前最新版专家共识推荐：食管癌根治性放化疗基础上联合免疫治疗时采用剂量为95%PTV 50.0~50.4Gy/1.8~2.0Gy，而对于术前放化疗基础上联合免疫治疗时建议采用95%PTV 40~41.4Gy/1.8~2.0Gy。后续可采用不同放疗剂量、分割方式联合免疫治疗展开进一步的研究，以优化放疗方案。

  食管癌放免联合治疗放疗剂量与分割方式推荐[1]：根治性放化疗基础上联合免疫治疗时建议采用剂量为95%PTV 50~50.4Gy/1.8~2.0Gy，术前放化疗基础上联合免疫治疗时采用95%PTV 40~41.4Gy/1.8~2.0Gy（证据质量:高；共识水平:98%）。

  4放免联合方式与免疫介入时机

  对于食管癌放化疗联合免疫治疗的方式以及免疫治疗加入时间，目前并没有明确推荐。

  基于现有的研究结果，局部进展期食管癌的放疗前免疫诱导治疗、放疗免疫同步治疗及放疗后免疫巩固治疗，都获得了一定的临床试验结果的支持，相关证据正在积累中。晚期食管癌化疗免疫的同时、或失败后联合放射治疗，在回顾性研究中显示了临床获益，前瞻性研究正在进行中。

  1.不同期别食管癌的放免联合方式

  对于不可手术的食管癌患者，推荐使用根治性放疗。在对不可切除的局晚期食管鳞癌患者的治疗方面：

  1）Lian等[12]回顾性分析132例患者，相比单纯根治性放化疗，加用PD-1单抗及铂类/紫杉醇双药化疗诱导治疗的患者有更好的生存获益，PFS和OS的风险比分别为0.490和0.454。

  2）在EC-CRT-001研究[13]中，42例患者接受根治性放化疗（每周静脉注射紫杉醇和顺铂，50.4 Gy分28次，5次/周）同步特瑞普利单抗治疗（D1，22），中位缓解时间为12.1个月，1年OS率为78.4%，1年PFS率为54.5%。

  3）TENERGY研究[14]对这类患者行根治性放化疗（5-氟尿嘧啶和顺铂）后使用阿替利珠单抗巩固治疗，中期分析表明临床完全反应率为42.1%。

  对于可切除食管癌，在新辅助放（化）疗阶段加入免疫治疗，一些临床研究也取得了较为可观的结果。

  1）SCALE-1Ib期研究[15]发现，局晚期食管鳞癌患者在新辅助紫杉醇及卡铂联合特瑞普利单抗治疗两个周期期间进行短程放疗（30Gy分12次，5次/周），23例患者的2年OS率达78%。

  2）Li等[16]的Ib期研究使用新辅助放疗（41.4Gy分23次）联合特瑞普利单抗，病理完全反应率为47.4%，1年及2年的OS率分别为86.4%和77.3%。

  总体来说，对于局部晚期食管癌，免疫联合放化疗较之同步放化疗，肿瘤缓解率和患者的长期生存结果都有不同程度的提升。

  针对晚期（转移性）食管癌的联合治疗，回顾性研究显示，化疗免疫的同时、或失败后联合放射治疗均显示出临床获益。目前Ⅱ期前瞻性临床试验NCT05978193、NCT06143722、NCT05760391等正在进行中。

  2.放免联合时间间隔选择

  关于免疫联合治疗的时间间隔选择，现有研究显示，放疗与免疫联合的时间间隔需控制在一定范围内，时间过长会削弱放疗引起的免疫刺激作用，时间过短可能会增加肺炎及食管穿孔等不良反应的发生。

  1）对133例不可切除的晚期食管鳞癌患者的多变量分析显示，免疫治疗前3个月内接受放疗的PFS和OS优于前3个月内未接受放疗的患者[17]。

  2）Wu等[18]发现使用抗PD-1抗体治疗前后90d内放疗的转移或复发食管鳞癌患者PFS显著延长，中位PFS为7.3个月，且不良反应发生率没有增加。

  3）CRISEC研究采取放疗结束后的1~14d内行替雷利珠单抗治疗[19]。

  4）对难治性转移实体瘤行立体定向放疗或大分割放疗，在放疗完成后1周内行抗PD-1治疗，联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，2%的患者出现4级及以上不良反应[20]。

  由于放疗引起的免疫刺激的作用时间有限，放疗与免疫治疗联合的间隔不宜过长，超过3个月会减弱联合效果；间隔过短可能诱发相关不良反应，进行预处理会降低不良反应的发生风险。因联合方式的不同，联合治疗的最佳时间窗目前仍不甚明确，还需要更多的临床试验进行探索。

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