Nature Medicine：自体多抗原靶向的T细胞疗法治疗胰腺癌

  免疫疗法已改善了越来越多种恶性肿瘤患者的生存率，但在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中引发有效的抗肿瘤T细胞免疫反应却一直颇具挑战性。胰腺导管腺癌（PDAC）对免疫疗法产生耐药性的因素众多，包括靶抗原表达较弱以及免疫抑制分子的频繁产生或上调，从而导致肿瘤微环境（TME）呈现“冷肿瘤”状态。即使存在可靶向的抗原，其异质性表达也可能导致快速适应和靶抗原调节，从而阻碍T细胞单药疗法的抗肿瘤潜力。2026年1月2日，得克萨斯州儿童医院/休斯顿卫理公会医院/贝勒医学院的研究人员在Nature Medicine期刊发表了题为：Autologous multiantigen-targeted T cell therapy for pancreatic cancer:a phase 1/2 trial的研究论文。该论文报道了自体多抗原靶向的T细胞疗法治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的1/2期临床试验数据，显示出良好的安全性和可行性。为应对胰腺导管腺癌（PDAC）的肿瘤异质性和免疫逃逸，研究团队设计了一种体外扩增的多克隆（CD4+和CD8+）T细胞产品，该产品经T辅助细胞1型（TH1）极化，靶向一系列肿瘤相关抗原（TAA），采用专业抗原呈递细胞以及涵盖过表达的癌症抗原的肽库组合。在未对患有血液系统恶性肿瘤的患者进行淋巴细胞清除化疗（以使内源性免疫系统得以募集）的情况下，此前已证实该平台是安全的，并且与效应免疫活性的诱导以及包括持久肿瘤控制在内的临床获益相关。

  研究团队推测，即使是在经过大量前期治疗的患者中，制备靶向PRAME、SSX2、MAGEA4、NY-ESO-1和Survivin（这些肿瘤抗原的选择基于其肿瘤特异性、致癌性、免疫原性和表达水平）这五种肿瘤相关抗原的多抗原（非工程改造）T细胞产品也是可行的，并且输注该T细胞产品是安全的。此外，研究团队还推测，这些自体T细胞会在体内持续存在，并且临床获益将与输注的效应T细胞的扩增和持续存在以及新诱导的免疫反应相关。在这篇论文中，研究团队报告TACTOPS试验的结果，这是一项针对胰腺导管腺癌（PDAC）患者的三臂、非随机、1/2期临床试验。在这项1/2期试验中，这种自体非工程化T细胞产品每月给药一次（每次输注1×107个细胞/m2），用于对一线化疗有反应（A组，n=13）、对一线化疗耐药（B组，n=12）的晚期胰腺导管腺癌患者，或可切除疾病患者（C组，n=12）。主要终点指标是完成6次输注的安全性和可行性，而探索性疗效终点指标包括持久性以及评估临床获益与输注效应T细胞扩增之间的关系，以及新免疫反应的诱导情况。在56名参与者中，有37人接受了输注，仅出现1例与治疗相关的严重不良事件。A组和B组的疾病控制率分别为84.6%和25%。在C组中，9名接受手术切除的患者中有2名在66个月的随访后仍保持无病状态。治疗后12个月内，输入的细胞持续存在，在给药期间和随访期间，应答者的肿瘤定向T细胞水平高于无应答者。临床结局与功能性肿瘤相关抗原（TAA）靶向的T细胞克隆的外周扩增以及治疗期间出现的抗原扩散相关。总的来说，这项研究证明了在胰腺癌所有阶段的患者中生成自体多肿瘤相关抗原（mTAA）T细胞的可行性，并且在1×107个细胞/m2的剂量下至多输注6次是安全的。这种治疗的耐受性极佳。临床结果与外周mTAA靶向T细胞克隆的扩增以及治疗期间出现的抗原扩散相关。将TAA T细胞作为单一治疗手段，或与其他新型免疫疗法和/或标准治疗相结合，值得进一步研究。