胃癌骨转移患者的临床特点及预后分析

  摘要

  目的探讨胃癌骨转移的临床特点及预后，分析发生骨转移的影响因素及不同治疗方式的效果，为胃癌骨转移的早期发现和治疗优化提供依据。方法纳入2011年1月至2021年12月兰州大学第一医院收治的胃癌骨转移患者142例，其中单纯骨转移60例，骨转移合并骨外转移82例。纳入同期无远处转移的Ⅲ期胃癌患者和单纯内脏转移的胃癌患者各142例。采用logistic回归分析确定胃癌骨转移的影响因素，采用Cox比例风险回归模型评估胃癌骨转移患者总生存时间（OS）的影响因素。结果142例胃癌骨转移患者，以低分化腺癌为主（123例），45例患者为同时骨转移，肋骨转移（100例）、脊柱转移（88例）和骨盆转移（84例）多见，110例患者为多发骨转移，82例合并骨外其他部位转移。Ⅲ期胃癌组、单纯内脏转移组、单纯骨转移组和骨转移合并骨外转移组4组比较，患者年龄、分化程度、Borrmann分型、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血钙、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶同工酶、淋巴细胞、血红蛋白、血小板、癌胚抗原、糖类抗原19-9（CA19-9）和糖类抗原724差异有统计学意义（均P＜0.05）。多因素logistic回归分析显示，Borrmann分型是胃癌骨转移的独立保护因素（3型：OR=0.07，95%CI：0.01～0.64，P=0.018），碱性磷酸酶（OR=2.54，95%CI：1.07～6.01，P=0.034）、血钙（OR=2.71，95%CI：1.15～6.41，P=0.023）、肌酸激酶同工酶（OR=16.33，95%CI：1.83～145.58，P=0.012）、血小板（OR=10.08，95%CI：1.89～53.85，P=0.007）、CA19-9（OR=2.40，95%CI：1.14～5.05，P=0.021）是胃癌骨转移的独立危险因素。Ⅲ期胃癌组、单纯内脏转移组、单纯骨转移组和骨转移合并骨外转移组患者的中位OS分别为47、13、18和6个月，差异有统计学意义（P＜0.001）。单纯骨转移患者行原发肿瘤手术治疗的中位OS为中位OS为33个月，优于未手术患者（6个月，P=0.048）。多因素Cox回归分析显示，有骨外转移（HR=2.45，95%CI：1.56～3.85，P＜0.001）、血红蛋白降低（HR=1.54，95%CI：1.02～2.34，P=0.042）是胃癌骨转移患者OS的独立危险因素。结论胃癌单纯骨转移患者的预后明显优于其他Ⅳ期患者，对此类患者，在充分评估后行原发部位手术联合化疗可能延长生存时间。【关键词】胃肿瘤；骨转移；预后骨转移多见于乳腺癌、前列腺癌、肺癌，由于不同肿瘤发生骨转移后的生存差异较大，对骨转移患者的治疗方式也相应不同。多数肿瘤发生骨转移后不再考虑原发肿瘤手术，仅行姑息性的全身化疗、骨保护治疗及改善症状的骨放疗或是骨手术，但有前瞻性研究表明，接受原发肿瘤手术切除治疗的乳腺癌骨转移患者生存优于全身治疗组患者。我国的乳腺癌诊治指南（2022年版）已建议对经过全身治疗后的Ⅳ期乳腺癌患者行手术治疗。胃癌患者发生骨转移的概率为0.9%～10.5%，胃癌骨转移患者中位生存时间为2～9个月。目前，比较胃癌骨转移和其他部位转移患者预后差异的研究极少，有诸多问题尚无结论。因此，我们收集了兰州大学第一医院10年间收治的胃癌骨转移患者的临床和随访资料，并与同期无转移、单纯内脏转移胃癌患者进行比较，分析了胃癌骨转移的影响因素及胃癌骨转移患者预后的影响因素。

  资料与方法

  1.病例选择：纳入标准：（1）原发肿瘤经病理诊断为胃腺癌；（2）经骨扫描、CT、MRI、正电子发射计算机体层摄影或活检病理诊断伴有骨转移。排除标准：（1）有其他恶性肿瘤史；（2）未在我院接受抗肿瘤治疗；（3）肿瘤标志物等指标缺失3项以上。最终纳入2011年1月至2021年12月兰州大学第一医院收治的符合入组条件的胃癌骨转移患者142例。同时，基于以上排除标准纳入同期无远处转移的术后病理判定的Ⅲ期胃癌患者、单纯内脏转移胃癌患者各142例作为对照组。对骨转移患者根据有无骨外其他部位转移再次划分为单纯骨转移组与骨转移合并骨外转移组。本研究经兰州大学第一医院伦理委员会批准（批号：LDYYLL2023-368）。2.临床病理资料收集：从病历系统中收集患者的临床病理资料，包括患者的性别、诊断时年龄、骨转移间隔时间、原发肿瘤的部位、分化程度、转移部位、骨转移的数量和部位、骨转移后的治疗（化疗、手术、放疗或最佳支持治疗）、骨相关事件（skeletal-related events，SREs），以及诊断骨转移时的血清碱性磷酸酶、血清乳酸脱氢酶、血钙、白蛋白、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）和糖类抗原724（carbohydrate antigen 724，CA724）等。骨转移间隔时间（定义为胃癌诊断日期到骨转移诊断日期的间隔时间）。同时骨转移定义为在初次诊断胃癌的同一次住院期间发现的骨转移，异时骨转移定义为在初次诊断胃癌后的后续住院治疗与随访期间发现的骨转移。SREs包括疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、骨外科手术、骨放射治疗或高钙血症。3.生存资料收集：从电子病历中收集患者的生存资料。对于不能从电子病历中确认死亡日期的患者，通过电话随访的方式收集患者的生存资料，随访时间截止到2023年4月31日。本研究的主要观察指标是总生存时间（overall survival，OS），对于Ⅲ期胃癌患者，OS定义为从胃癌诊断到因任何原因导致死亡或最后一次随访的时间；对于内脏转移和骨转移胃癌患者，OS定义为从初次诊断转移到因任何原因导致死亡或最后一次随访的时间。4.统计学方法：应用SPSS 24.0软件进行统计分析。计数资料组间比较采用χ2检验。计量资料组间比较采用Mann-Whitney U检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，组间生存率的比较采用Log rank检验。采用logistic回归分析确定胃癌骨转移的影响因素，采用Cox比例风险回归模型评估胃癌骨转移患者OS的影响因素。显著性检验均为双侧检验，检验水准α=0.05。

  结果

  一、胃癌骨转移患者的临床病理特征142例胃癌骨转移患者中，男110例，女32例，年龄28～86岁，中位年龄为60岁。以低分化腺癌为主（123例，86.6%）。45例（31.7%）患者为同时骨转移，97例（68.3%）为异时骨转移。肋骨转移100例（70.4%），脊柱转移88例（62.0%），骨盆转移84例（59.2%），下肢转移43例（30.3%），肩胛骨转移35例（24.6%），上肢转移34例（23.9%），颅骨转移31例（21.8%），胸骨转移28例（19.7%），锁骨转移14例（9.9%），其中110例（77.5%）患者为多发骨转移。58例（40.8%）患者发生SREs。82例（57.7%）合并骨外其他部位转移，骨外转移部位依次为肝（42例）、肺（15例）、卵巢（9例）、肾上腺（7例）、脑（4例），11例患者出现吻合口复发。68例（47.9%）患者在发现骨转移前接受了胃癌根治术，从根治术后到发现骨转移的平均时间为19.9个月，中位时间为12个月。二、Ⅲ期胃癌组、单纯内脏转移组、单纯骨转移组和骨转移合并骨外转移组患者的临床病理特征比较Ⅲ期胃癌组、单纯内脏转移组、单纯骨转移组和骨转移合并骨外转移组4组比较，患者年龄、分化程度、Borrmann分型、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血钙、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶同工酶、淋巴细胞、血红蛋白、血小板、CEA、CA19-9和CA724差异有统计学意义（均P＜0.05），但性别、原发肿瘤部位、肿瘤最大径、有无印戒细胞和白细胞差异无统计学意义（均P＞0.05，表1）。三、胃癌骨转移的影响因素分析对Ⅲ期患者和骨转移患者进行单因素logistic回归分析显示，年龄、Borrmann分型、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血钙、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶同工酶、淋巴细胞、血红蛋白、血小板、CEA、CA19-9、CA724与胃癌骨转移有关（均P＜0.05），性别、原发肿瘤部位、分化程度、肿瘤最大径、白细胞与胃癌骨转移无关（均P＞0.05，表2）。将单因素分析中P＜0.05的变量纳入多因素logistic回归模型，同时根据临床意义排除可能具有共线性的变量，进行多因素分析显示，Borrmann分型是胃癌骨转移的独立保护因素（3型：OR=0.07，95%CI：0.01～0.64，P=0.018），碱性磷酸酶（OR=2.54，95%CI：1.07～6.01，P=0.034）、血钙（OR=2.71，95%CI：1.15～6.41，P=0.023）、肌酸激酶同工酶（OR=16.33，95%CI：1.83～145.58，P=0.012）、血小板（OR=10.08，95%CI：1.89～53.85，P=0.007）、CA19-9（OR=2.40，95%CI：1.14～5.05，P=0.021）是胃癌骨转移的独立危险因素（表2）。四、生存分析1.Ⅲ期胃癌组、单纯内脏转移组、单纯骨转移组和骨转移合并骨外转移组患者的OS比较：142例骨转移患者中，随访期间死亡112例（78.9%），存活30例（21.1%），骨转移患者的中位OS为9个月。Ⅲ期胃癌组、单纯内脏转移组、单纯骨转移组和骨转移合并骨外转移组患者的中位OS分别为47、13、18和6个月，差异有统计学意义（χ2=120.12，P＜0.001；图1），组间比较显示，单纯骨转移组患者的OS优于单纯内脏转移组患者（χ2=4.08，P=0.043）。对骨转移患者的进一步亚组分析显示，年龄≥50岁患者的中位OS为9个月，优于年龄＜50岁的患者（6个月，χ2=4.46，P=0.035）。＜2个及以下转移灶患者的中位OS为12个月，优于≥3个转移灶的患者（7个月，χ2=6.16，P=0.013）。在手术治疗方面，由于68例患者是在根治性胃切除术后发现骨转移，因此仅对剩余的74例患者进行分析，其中30例单纯骨转移患者中，10例行原发肿瘤手术的患者中位OS为33个月，优于未手术患者（6个月；χ2=3.92，P=0.048）；44例骨转移合并骨外其他部位转移患者，5例行原发肿瘤手术的患者中位OS为25个月，优于未手术患者（4个月；χ2=5.27，P=0.022）。2.胃癌骨转移患者预后影响因素分析：单因素Cox回归分析显示，骨转移后手术治疗是胃癌骨转移患者OS的保护因素（P=0.026），年龄＜50岁、骨转移灶数量≥3个、有骨外转移、碱性磷酸酶升高、肌酸激酶同工酶升高、淋巴细胞降低、血红蛋白降低、CEA升高、CA19-9升高是胃癌骨转移患者OS的危险因素（表3）。多因素Cox回归分析显示，有骨外转移（HR=2.45，95%CI：1.56～3.85，P＜0.001）、血红蛋白降低（HR=1.54，95%CI：1.02～2.34，P=0.042）是胃癌骨转移患者OS的独立危险因素（表3）。单纯骨转移患者的中位OS为18个月，优于合并骨外转移的患者（6个月，P＜0.001，图2）。血红蛋白≥120 g/L患者的中位OS为10个月，优于血红蛋白＜120 g/L患者（6个月，P=0.004，图3）。

  讨论

  1.胃癌骨转移患者的临床特点：在本研究中，骨转移患者表现出显著不同的临床病理特征，即更多表现为年轻、低分化、碱性磷酸酶升高、血钙降低、淋巴细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、CA724升高。一项基于美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果（The Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）数据库的研究显示，种族、婚姻状况、肿瘤大小、分化程度、TNM分期、T分期、M分期是胃癌患者发生骨转移的独立影响因素。也有研究显示，骨转移常见于印戒细胞癌、原发灶位于贲门的胃癌患者。本研究结果显示，碱性磷酸酶升高、血钙降低、肌酸激酶同工酶升高、血小板降低、CA19-9升高与骨转移相关，原发灶是否位于贲门与骨转移无关。不同研究结果的差异可能源于纳入研究的人种和样本量不同。此外本研究结果显示，相较于其他Borrmann分型，1型似乎是骨转移的危险因素，这与临床对疾病严重程度的判断似乎不一致。本研究的骨转移患者中位骨转移间隔时间为8个月。既往研究显示，中位骨转移间隔时间为9～15个月，这种差异可能与不同研究中进行骨扫描相关检查的时机有关。基于部分研究发现的骨转移诊断中位时间，有学者建议进展期胃癌应该在胃癌诊断12个月后行骨扫描筛查。2.胃癌骨转移患者的预后：本研究中142例骨转移患者的中位OS为9个月，且单纯骨转移患者的OS优于单纯内脏转移患者（中位OS分别为18和13个月，P=0.043），这提示胃癌患者的骨转移可能是一种不同于内脏转移的远处转移，对此类患者，我们可以采取更加积极主动的干预手段（如原发部位切除手术、化疗、免疫治疗、靶向治疗等）来延缓疾病进展，延长其OS，提高其生活质量。此外，我们还发现，年龄≥50岁骨转移患者的中位OS为9个月，优于年龄＜50岁的患者（6个月，P=0.035）。既往也有研究显示，年轻胃癌患者生存率更低。这可能源于年轻胃癌患者有着更差的分化和更高的侵袭性，年轻患者多具有家族遗传史，而年老患者大多长期受环境因素（幽门螺杆菌等）影响发病。但有研究显示，对临床分期进行匹配后，接受胃癌根治术的年轻患者与年老胃癌患者整体存活率并无明显差异（P=0.543）。因此，年龄对胃癌患者预后的影响尚需要进一步深入研究进行确证。3.胃癌骨转移的治疗：发生骨转移的胃癌属于Ⅳ期，目前指南推荐的治疗方式为姑息性化疗及支持治疗，仅在出现出血、穿孔、梗阻等严重影响患者生活和生存的并发症时行姑息减瘤手术。一项基于SEERs数据库的研究显示，单部位骨转移胃癌患者接受原发部位切除预后更好（P=0.030）。Choi等报告了1例胃癌同时骨转移患者，接受原发部位手术+腰椎转移灶手术+术后化疗后OS达到60个月。本研究显示，10例行原发部位手术的单纯骨转移胃癌患者中位OS为33个月，优于未手术患者（6个月，P=0.048）。Liang等报道，胃癌骨转移患者行原发部位手术者中位OS较未手术者更长（9.0和3.0个月），但本研究的生存获益更显著。目前的诊治指南认为，胃癌患者一旦出现骨转移就已丧失手术机会，但本研究结果支持一个新的观点，即单纯骨转移的胃癌患者，在充分考虑患者全身状况及肿瘤负担后可选择原发部位手术治疗，联合术后辅助化疗及转移部位放疗，有望获得更长时间的生存。在本研究中，骨转移后接受姑息性全身化疗的胃癌患者中位OS为10个月，未接受化疗者中位OS为6个月，差异无统计学意义（P=0.213），可能是由于本研究入组患者采用的化疗方案和周期数差异较大，部分患者只接受了单药替吉奥口服且未能坚持治疗，影响了化疗的效果。本研究中最重要的发现是，单纯骨转移患者比单纯内脏转移患者有更长的OS（中位OS分别为18和13个月，P=0.043），当骨转移合并有其他部位转移时患者的OS进一步明显缩短（中位OS为6个月）。这提示我们应当重视筛查骨转移患者，并对这些患者进行更加积极的治疗，如原发部位手术联合术后化疗，以遏制肿瘤的进一步扩散转移，延长患者的OS。本研究主要有以下局限性：一是回顾性研究，可能存在选择偏倚，且骨转移对胃癌患者生活质量的影响未得到适当的评估；二是无法获得一些重要的预后指标（如未手术患者的TNM分期）的详细资料，无法分析其与胃癌骨转移的关系及其对预后的影响。总之，碱性磷酸酶、血钙、肌酸激酶同工酶、血小板、CA19-9是胃癌骨转移的独立影响因素，合并骨外其他部位转移、血红蛋白降低是影响胃癌骨转移患者预后的独立危险因素。胃癌单纯骨转移患者预后明显优于胃癌内脏转移患者，单纯骨转移胃癌患者可在综合评估后选择原发部位手术联合化疗等综合治疗，以延缓疾病进展，改善预后，延长OS。