外阴癌-分型、病因、症状、鉴别

  外阴癌，又称为外阴恶性肿瘤（Malignant neoplasm of vulva），是一种少见的妇科恶性肿瘤，外阴恶性肿瘤占女性生殖系统恶性肿瘤的3%-5%，主要发生于老年妇女，尤其60岁以上者[7]。外阴恶性肿瘤可发生于外阴的皮肤、黏膜及其附件组织，主要病理学类型有鳞癌、恶性黑色素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤及转移性癌。[4]其中以鳞状细胞癌最常见。[2]

  外阴癌发病的病因不明，可能与人乳头瘤病毒感染、外阴上皮内非瘤变、吸烟、性传播疾病等原因有关，主要表现为外阴瘙痒、外阴局部有肿块或溃疡等症状，根据临床症状及组织学检查即可诊断。[7]

  早期肿瘤以手术为主，局部晚期肿瘤手术结合放化疗，转移病例姑息、对症及支持治疗。对早期患者在不影响预后的前提下，尽量缩小手术范围，最大限度保留外阴的正常结构，以提高生活质量。[2]

  外阴癌不同分型，预后不同，[7]外阴恶性黑色素瘤移预后极差；[8]外阴前庭大腺癌，预后较差；外阴鳞状细胞癌，预后和肿瘤的分期有密切关系；其他分型，预后较好。[7]遵循妇科恶性肿瘤治疗后随访原则，治疗后要定期随访，建议行宫颈/阴道细胞学筛查以早期发现下生殖道上皮内病变。[4]

  命名及历史

  外阴癌是指发生在外阴部位的恶性肿瘤，包括发生于外阴皮肤、黏膜及其附件组织的恶性肿瘤。[9]

  外阴鳞状上皮内病变（VSIL），曾用“外阴鲍温病（Bowen disease）”、“红斑角化病”“外阴原位癌”、“外阴非典型增生”及“外阴鳞状上皮内瘤变”（外阴上皮内瘤变，VIN）等术语，经过100年的演变，2012年开始被称为VSIL。[10]

  分型

  外阴癌根据来源及临床特征的不同，分为外阴鳞状细胞癌、外阴恶性黑色素瘤、外阴前庭大腺癌、外阴基底细胞癌、外阴湿疹样癌。[7]

  外阴鳞状细胞癌

  是外阴最常见的恶性肿瘤，占外阴恶性肿瘤的90%，好发于大、小阴唇和阴蒂。[7]

  外阴恶性黑色素瘤

  其发病率仅次于外阴鳞状细胞癌，最常发生的部位是小阴唇或阴蒂部。[7]

  外阴前庭大腺癌

  这是一种较少见的恶性肿瘤，常发生于老年妇女。肿瘤既可以发生于腺体，也可以发生在导管。因此，可有不同的病理组织类型，可以为鳞状细胞癌及腺癌，也可以是移行细胞癌或腺鳞癌。[7]

  外阴基底细胞癌

  这是外阴少见的恶性肿瘤，常发生于老年妇女。病灶常见于大阴唇，也可发生于小阴唇或阴蒂。[7]

  外阴湿疹样癌

  这是一种上皮内癌，少见，常发生于老年妇女。癌灶常发生于大阴唇及肛周，有时还可伴有腺癌组织。[7]

  病因

  确切的病因不清，可能与下列因素有一定的关系：[7]

  1.人乳头状瘤病毒感染：人乳头状瘤病毒感染与宫颈癌的发生有密切的关系。研究发现，人乳头状瘤病毒与外阴癌前病变及外阴癌也有相关性。[7]

  2.外阴上皮内非瘤变：外阴上皮内非瘤变中的外阴鳞状上皮细胞增生及硬化性苔藓合并鳞状上皮细胞增生有一定的恶变率，其恶变率为2%~5%。有时，对可疑病变需行活检以明确诊断。[7]

  3.吸烟：吸烟抑制了人体的免疫力，导致人体的抵抗力下降，不能抵抗病毒等感染，可导致肿瘤的发生。[7]

  4.与VIN关系密切：如女性外阴上皮内瘤变（vulval intraepithelial neoplasia，VIN）未及时发现和治疗，可缓慢发展至浸润癌，尤其是VIN3的病人。[7]

  5.其他：性传播性疾病和性卫生不良也与此病的发生有一定的关系。[7]

  流行病学

  外阴癌是好发于绝经后女性的下生殖道恶性肿瘤之一，[11]好发于45～50岁或70～75岁的妇女，约占所有女性生殖系统恶性肿瘤的3%～5%。随着世界范围内的人类乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染率的上升，外阴癌的平均发病年龄趋于年轻化，其发生率也呈上升趋势。究其原因，一方面是因为不超过50岁的女性VIN发病率呈上升趋势，VIN为外阴癌前病变，80%未治疗的VIN3患者可进展为外阴浸润癌；另一方面是因为老龄妇女外阴癌的发病率升高，这类外阴癌的发生可能与外阴硬化苔鲜病变等非肿瘤性上皮病变和高龄导致上皮细胞出现非典型性有关。[9]

  数据统计显示美国地区外阴癌每年发病约6330例，造成1560例死亡。[11]

  临床表现

  外阴鳞状细胞癌：①症状—最常见的症状是外阴瘙痒，外阴疼痛或排尿时灼痛，自己发现外阴肿块，肿瘤破溃出血和渗液；若肿瘤累及尿道，可影响排尿；偶尔病人扪[mén]及腹股沟肿大的淋巴结而就诊。②体征—病灶可发生于外阴的任何部位，常见于大小阴唇。肿瘤呈结节状质硬的肿块，与周围分界欠清。可见破溃和出血。检查时，需注意有无腹股沟淋巴结的肿大，还须注意阴道和宫颈有无病变。[7]

  外阴恶性黑色素瘤：①症状—外阴瘙痒，以往的色素痣增大，破溃出血，周围出现小的色素痣。②体征—病灶稍隆起，结节状或表面有溃疡，黑色或褐色。仔细检查可见肿块周围有小的色素痣。[7]

  外阴前庭大腺癌：①症状—患者自身可扪及肿块。早期常无症状，晚期肿瘤可发生出血和感染。②体征—外阴的后方前庭大腺的位置可扪及肿块，早期边界稍清晰，晚期则边界不清。[7]

  外阴基底细胞癌：①症状—可扪及外阴局部肿块，伴局部的瘙痒或烧灼感。②体征—外阴部肿块，边界可辨认，肿块为结节状，若发病时间长，肿块表面可溃破成溃疡。[7]

  外阴湿疹样癌：①症状—较长时间的外阴瘙痒或烧灼感。②体征—外阴部病灶湿疹样变化，表面有渗出，边界可辨认，周围组织可见皮肤色素的缺失，表面可溃破。[7]

  检查诊断

  诊断

  根据患者的病史、临床症状以及肿瘤活检即可诊断。[7]

  询问病史

  了解外阴癌相关症状出现的时间、部位及其他的伴随症状。常见症状为外阴瘙痒、局部肿块或溃疡，合并感染。晚期可出现疼痛、渗液和出血。[4]

  体格检查

  进行详细的全身体格检查，特别注意检查浅表淋巴结（尤其是腹股沟淋巴结）有无肿大。若肿瘤转移至腹股沟淋巴结，可扪及增大、质硬、固定的淋巴结。[4]

  妇科检查

  阴病灶位于大阴唇最为多见，其次是小阴唇、阴蒂、会阴、尿道口、肛门周围等。查应明确外阴肿物或病变的部位、大小、质地、活动度、色素改变、形态（丘疹或斑块、结节、菜花、溃疡等）、皮下浸润的深度、距外阴中线的距离等，肿瘤是否累及尿道（口）、阴道、肛门和直肠，检查外阴皮肤有无增厚、色素改变及溃疡情况。[4]

  组织病理学检查

  组织病理学检查是确诊外阴恶性肿瘤的金标准。[4]

  1.术前确诊

  对有多年外阴瘙痒史并伴有外阴白斑或经久不愈的糜烂、外阴结节、乳头状瘤、尖锐湿疣及溃疡等可疑病变，应及时取活体组织行组织病理学检查。必要时在阴道镜指导下行病变部位活检。肿瘤直径>2厘米的外阴癌可直接在肿瘤部位钳夹取活检。对肿瘤直径≤2厘米的早期外阴恶性肿瘤可在局部麻醉下行肿物完整切除活检，包括肿瘤、肿瘤周围皮肤和皮下组织，或采用Keyes活检器，经连续病理学切片检查，准确评价肿瘤的浸润深度，以指导早期外阴恶性肿瘤的个体化治疗。[4]

  2.术后病理学诊断

  病理学报告需包括：肿瘤的病理学类型、组织分级、浸润深度、有无淋巴脉管间隙浸润（lymphovascular space invasion，LVSI）、手术切缘和肿瘤基底切缘有无病灶、手术切缘和肿瘤基底切缘与肿瘤边缘的距离、淋巴结转移的部位和数目及是否扩散到包膜外等，以明确肿瘤期别，并指导术后辅助治疗。[4]

  辅助检查

  1.常规检查

  治疗前应进行血、尿、粪常规检查，此外，还需检查肝、肾功能和血清肿瘤标志物［如鳞癌需检查鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA），腺癌需检查癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen19-9，CA19-9）］等指标。[4]

  2.影像学检查

  常规行胸部X线/CT检查排除肺转移；晚期肿瘤需行外阴、腹股沟区和盆腔增强CT、MRI或PET/CT等影像学检查。[4]

  3.HPV检测及细胞学检查

  外阴HPV阴性者多为单一病灶或为大、小阴唇表面溃疡，HPV阳性者常为多点病灶或同时存在宫颈肿瘤。HPV阳性者时需进行宫颈HPV和细胞学检查，有助于发现宫颈、阴道同时存在的病灶。[4]

  4.超声指引下细针穿刺活检

  该检查是诊断腹股沟淋巴结转移的方法，诊断的灵敏度可达77%~93%。[4]

  5.其他检查

  对于晚期外阴癌患者，应行膀胱镜和（或）直肠镜检查，了解尿道、膀胱和直肠黏膜侵犯情况。[4]

  分期

  采用国际妇产科联盟的手术病理分期（FIGO，2009年）。[2]

  外阴癌FIGO分期（2009年）[2]

  FIGO

  肿瘤累及范围

  I期

  IA期

  IB期

  肿瘤局限于外阴和会阴，淋巴结无转移

  肿瘤最大直径≤2cm且间质浸润≤1.0cm*

  肿瘤最大直径＞2cm或间质浸润＞1.0mm*

  II期

  肿瘤侵犯下列任何部位：下1/3尿道、下1/3阴道、肛门，无淋巴结转移

  III期

  IIIA期

  IIIB期

  IIIC期

  肿瘤有或无侵犯下列任何部位：下1/3尿道、下1/3阴道、肛门，有腹股沟-股淋巴结转移

  （i）1个淋巴结转移（≥5mm），或（ii）1-2个淋巴结转移（＜5mm）

  （i）≥2淋巴结转移（≥5mm），或（ii）≥3个淋巴结转移（＜5mm）

  淋巴结阳性伴淋巴结囊外扩散

  IV期

  IVA期

  IVB期

  肿瘤侵犯其他区域（上2/3尿道、上2/3阴道）或远处转移

  肿瘤侵犯下列任何部位：（i）上尿道和（或）阴道黏膜、膀胱黏膜、直肠黏膜，或固定在骨盆壁，或（ii）腹股沟-股淋巴结出现固定或溃疡形成

  包括盆腔淋巴结的任何部位远处转移

  *注：浸润深度是指肿瘤最表浅真皮乳头的表皮-间质连续处至浸润最深点[2]

  鉴别诊断

  需要与外阴鳞状上皮细胞增生、外阴尖锐湿疣和外阴良性肿瘤相鉴别，确诊需根据活检病理学检查结果。[7]

  外阴鳞状上皮细胞增生

  外阴鳞状上皮细胞增生主要症状为外阴瘙痒，患者多难耐受而搔抓，严重者坐卧不安，影响睡眠。搔抓可加重皮损使瘙痒加剧，结果越抓越痒，越痒越抓，形成恶性循环。外阴鳞状上皮细胞增生主要依靠病理组织学检查确诊，若病理检查结果有不典型增生或原位癌，应归为外阴上皮内瘤样病变。[14]

  外阴尖锐湿疣

  外生殖器及肛门周围皮肤黏膜湿润区为好发部位，女性多见于大小阴唇、阴道口、阴蒂、阴道、宫颈、会阴及肛周，少数患者可见于肛门生殖器以外部位（如口腔、腋窝、乳房、趾间等）。皮损初起为单个或多个散在的淡红色小丘疹，质地柔软，顶端尖锐，后渐增多增大。依疣体形态可分为无柄型（即丘疹样皮损）和有柄型，后者可呈乳头状、菜花状、鸡冠状及蕈[xùn]样状；疣体常呈白色、粉红色或污灰色，表面易发生糜烂，有渗液、浸渍及破溃，尚可合并出血及感染。多数患者无明显自觉症状。[15]

  外阴良性肿瘤

  外阴乳头瘤以上皮增生为主的病变，常见于围绝经期和绝经后妇女。主诉为发现外阴肿物和瘙痒。体征为多个乳头样突起，表面可破溃、出血、感染。汗腺瘤发生于青春期后，多无症状，位于大阴唇上部，边界清楚，包膜完整，生长缓慢，直径1～2厘米。纤维瘤来源于外阴结缔组织，成纤维细胞增生而成，一般无症状。大多位于大阴唇，为光滑质硬、带蒂的赘生物。平滑肌瘤来源于外阴平滑肌、毛囊立毛肌或血管平滑肌。多见于生育年龄妇女，位于大阴唇、小阴唇或阴蒂。[16]

  治疗

  治疗原则

  早期肿瘤以手术为主，局部晚期肿瘤手术结合放化疗，转移病例姑息、对症及支持治疗。对早期患者在不影响预后的前提下，尽量缩小手术范围，最大限度保留外阴的正常结构，以提高生活质量。[2]

  外阴鳞状细胞癌

  以手术治疗为主，辅以放射治疗及化学药物治疗。[5]

  手术治疗

  Ⅰ期

  ⅠA期行外阴局部广泛切除术，手术切缘距离肿瘤边缘1厘米，深度至少1cm，需达皮下组织。如果局部切除标本显示有神经或血管侵犯，应该考虑更广泛的切除。通常不需要切除腹股沟淋巴结。ⅠB期病灶位于一侧，行外阴广泛局部切除术及病灶同侧腹股沟淋巴结切除术；病灶位于中线则行广泛局部切除术及双侧腹股沟淋巴结切除术。[5]

  Ⅱ期

  手术范围同IB期，若有腹股沟淋巴结转移，术后应放疗（腹股沟与盆腔淋巴结区域），也可加用化疗。[5]

  Ⅲ期

  同Ⅱ期尿道前部切除与肛门皮肤切除。[5]

  Ⅳ期

  外阴广泛切除、直肠下端和肛管切除、人工肛门形成术及双侧腹股沟、盆腔淋巴结切除术。病灶浸润尿道上端与膀胱黏膜，则行相应切除术。[5]

  放射治疗

  晚期病例无法手术或年老体弱或合并严重内科疾病不能耐受手术者可行放射治疗。·般不作为外阴癌的首选治疗，因为外阴组织对放射线耐受性差。但外阴巨大肿瘤或侵及尿道、肛门者，术前放化疗可以减小肿瘤体积、降低肿瘤细胞活性、增加手术切除率及保留尿道和肛门括约肌功能。少数由于心、肝、肾功能不全而不宜接受手术治疗的患者，或因肿瘤情况无法手术治疗的患者，可选择全量放疗。[5]

  化学药物治疗

  晚期或复发病例根据病情可加用或单用化学药物治疗。化疗在外阴癌治疗中的地位尚存在一定争议，其应用主要有以下几个方面：①作为手术前的新辅助治疗，缩小肿瘤以利于后续的治疗；②与放疗联合应用治疗无法手术的患者；③作为术后的补充治疗，可单独使用或与放疗联用；④用于复发惠者的治疗。由于外阴癌发病率低，病例数少，化疗对外阴癌的作用尚缺乏高级别循证医学的证据。[5]

  外阴恶性黑色素瘤

  外阴恶性黑色素瘤的治疗一般采用综合治疗。[7]治疗原则以手术治疗为主。对早期外阴恶性黑色素瘤的手术更趋向保守，可行根治性部分外阴切除术。[4]晚期肿瘤考虑给予化疗和免疫治疗。[7]生物治疗在恶性黑色素瘤的治疗中占有重要地位，且生物治疗联合化疗的有效率明显高于单纯化疗和单纯生物治疗。[4]

  手术治疗

  由于肿瘤病灶一般较小，故可行局部广泛切除，切除的边缘要求离病灶l厘米。是否行腹股沟淋巴结清扫术目前仍有争议。有研究认为：如肿瘤侵犯深度超过1~2mm，则建议行腹股沟淋巴结清扫术。[7]

  化疗

  一般认为有效的药物有达卡巴嗪[qín]、替莫唑胺、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多柔比星、异环磷酰胺、长春新碱、顺铂、放线菌素D等。达卡巴嗪为首选的化疗药物，首选化疗方案推荐达卡巴嗪和替莫唑胺为主的联合化疗方案（如顺铂或福莫司汀）或紫杉醇联合卡铂方案，适用于晚期患者，4~6个疗程后评估疗效。其他化疗方案包括BDPT方案、PVD方案和CPD方案[4]

  联合治疗

  对于不可切除或远处转移恶性黑色素瘤，免疫治疗和靶向治疗是首选，无法使用免疫治疗和靶向治疗时才考虑化疗。[4]

  外阴基底细胞癌

  外阴基底细胞癌以手术治疗为主。对于病灶局限患者可以行局部切除或局部扩大切除术，还有采用莫氏显微描记手术（Mohs）显微外科手术的报道。但是尚无明确的推荐切缘，应该考虑亚临床病灶存在。不建议常规行腹股沟淋巴切除术。对于病变范围广、浸润较深的患者，建议行根治性外阴切除术。若有可疑腹股沟淋巴结转移应行淋巴结活检，病理学检查证实淋巴结转移者行同侧或双侧腹股沟淋巴结切除术。基底细胞癌对化疗不敏感，彻底手术后一般不需要放疗和化疗，皮肤切缘阳性或基底切缘阳性的患者术后可补充放疗。[4]

  外阴前庭大腺癌

  因外阴前庭大腺癌少见，没有统一的治疗方案，推荐行根治性外阴切除或根治性部分外阴切除术及单侧或双侧腹股沟淋巴结切除术。约40%的外阴前庭大腺癌初治患者发生腹股沟淋巴结转移，其中鳞癌腹股沟淋巴结转移较腺癌更常见，但两者间差异无统计学意义。前庭大腺位置深，少数患者可直接转移到盆腔淋巴结。[4]

  外阴湿疹样癌

  手术为主要治疗手段，可行局部广泛切除术，一般不需行腹股沟淋巴结切除。[7]

  预后

  外阴鳞状细胞癌

  预后和肿瘤的分期有密切关系：临床期别早，预后好；肿块小，无转移，预后好；淋巴结无转移，预后好；如有淋巴结转移，则转移的个数和包膜有无累及，均与预后相关。[7]

  外阴恶性黑色素瘤

  预后极差，[8]容易复发和转移。[4]5年生存率仅为15%。[8]

  外阴前庭大腺癌

  由于前庭大腺位置较深，诊断时临床病期相对较晚，预后较差。[7]

  外阴基底细胞癌

  预后较好，若肿瘤复发，仍可行复发病灶的切除。[7]

  外阴湿疹样癌

  一般预后较好，若肿瘤复发，仍可行复发病灶的再切除。[7]

  遵循妇科恶性肿瘤治疗后随访原则。治疗后前2年每3~6个月随访1次，第3~5年每6~12个月随访1次，以后每年随访1次。建议行宫颈/阴道细胞学筛查（可包括HPV检测）以早期发现下生殖道上皮内病变。若症状或临床检查怀疑复发，需行影像学及肿瘤标志物检查，必要时行活组织病理学检查明确。[4]

  预防

  一级预防：接种人乳头瘤病毒（HPV）疫苗有助于降低外阴癌的发生率。[8]

  二级预防：一般建议存在硬化性苔藓的患者进行自检；存在外阴癌体征（如慢性瘙痒、溃疡、色素沉着等等）的患者尽早行皮肤活检；存在子宫颈、阴道、肛门等部位存在鳞状上皮病变的女性进行定期的外阴检查。[8]

  三级预防：及时治疗与外阴癌有关的癌前病变。[8]

  研究进展

  外阴癌的分子诊断主要依赖于高通量测序以及组织病理学检查，研究主要集中于hrHPV相关靶点检测及预后判断，另外也有少量研究表明视黄酸受体β（retino-ic acid receptorβ，RARβ）、四跨膜蛋白（tetraspanins，TSPANs）以及MYB基因对于外也有一定的诊断或预后评价意义。[11]

  在发病机制的探索上，2022年美国妇科肿瘤学会（SGO）会议上公布了HPV相关外阴鳞状细胞癌（VSCC）和HPV不相关VSCC的基因组特征，结果表明，HPV阳性的VSCC患者具有更高的磷脂酰肌醇3-羟激酶通路活性，HPV阴性且TP53突变的VSCC患者具有更高的活性端粒酶维持和细胞周期途径。研究显示，帕博利珠单抗在PD-L1阳性外阴癌患者中显示出一定的抗肿瘤活性。[17]

  免疫治疗的新进展：帕博利珠单抗在VSCC患者中具有一定疗效，一旦有效则疗效持久，且其疗效与PD-L1状态无关。免疫治疗在宫颈癌等妇科恶性肿瘤中取得了喜人的成绩，但在VSCC中尚无药物获批用于临床。[17]