和传统的肿瘤发生观念包括原癌基因的激活以及肿瘤抑制基因的失活不同肿瘤干细胞假说的提出，为结直肠肿瘤发生途径提供了新的思路。持干细胞理论的学者认为，肿瘤组织中只有一小部分细胞具备导致肿瘤发生发展以及复发的潜能，这些细胞被认 为是肿瘤发生的根源。
肿瘤干细胞的概念于人类血液病的研究中首次提出，后来扩展到多种实体瘤，包括结直肠肿瘤。每种大肠癌中包括约0.25%～2.5%细胞数量的肿瘤细胞亚群被认为是癌症起始干细胞。癌症干细胞（CSCs）以其自我更新、保证自身长时间的存活、保持在不对称分裂中产生各种分化细胞的能力 为特征。该理论认为肿瘤干细胞起源于已发生突变的分化细胞，并赋予无限增殖的能力。
正常干细胞（stemcell，SC）具有特殊的表面标志物， RNA结合蛋白Musashi-1（Msi-1）是第一个人类结肠干细胞的表面分子标志，有研究发现，Msi-1阳性细胞分布在人类肠隐窝基底部，在距隐窝1～10个细胞位置之间，正是结肠干细胞所在的位置，与干细胞 分布位置相同 。整合素亚单位β1（CD29）能够作为人类结肠隐窝增殖区干细胞和祖细 胞的表面标志 。
正常胃肠道包括107个腺窝，每个腺窝中有少量正常干细胞。这些干细胞被保护在腺窝底部的干细胞巢中，缓慢而不对称地分裂，产生一些转变-扩增细胞并向腺窝上方迁移、 扩散，并且逐渐分化为肠上皮细胞、 杯状细胞、内分泌细胞及潘氏细胞。曾有研究提出APC的首次突变在肠道干细胞，产生APC+/－突变干细胞，其突变克隆化然后移至腺窝底部，逐渐地，其他干细胞巢被APC突变细胞所占据，腺窝中为其子代细胞，称为单克隆转换。一旦第二次APC等位基因丢失出现，细胞巢演替再次发生，腺窝中均为APC－/－细胞，形成单腺窝腺瘤。随后的K-ras及p53等基因突变积累，肿瘤发生。因此，在此基础上，有学者提出了克隆进化模型，该理论认为肿瘤起源于正常干细胞，这些细胞突变并产生异常的子细胞，而后代又发生突变形成大量的遗传变异癌细胞，从而促使肿瘤形成，克隆进化模型比肿瘤干细胞理论致瘤率更高。
但无论是干细胞假设还是克隆进化模型，在肿瘤 干细胞标志表达、关键分子信号通路Wnt/β-cateninpathway的激活上都存在异质性，也就是说其分子基础 并不一致，说明任何一个理论都不能适用于所有肿瘤患者，这也是肿瘤“个体化”治疗的理论基础之一。
