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HER2过表达,完全缓解,三联方案助力肝内胆管癌长期生存

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2022/5/8 21:49:01
  肝内胆管癌(ICC)是一种高致死率的肝胆癌。只有极少数病人能接受手术。晚期ICC预后较差,特别是一线化疗后进展的患者,中位总生存期小于10个月。HER2过表达在胆囊癌中的发生率约为19%,肝外胆管癌17%,肝内胆管癌5%。目前,针对HER2过表达胆管癌患者暂未有获批药物可用。今天,我们给大家分享一例患者,联合HER2靶向治疗和免疫靶向治疗难治性BTC取得了令人满意的疗效。

  患者入院经过及整体情况

  2019年11月5日,64岁男性患者,体检超声发现肝脏肿瘤,无阳性症状入院。患者有乙型肝炎病毒感染史29年。

  影像学检查:

  磁共振成像(MRI)显示右肝有一个6厘米长的肿瘤。

  PET-CT显示双叶疾病伴无数肝脏病变和淋巴结转移。

  实验室检查:

  血清肿瘤标志物显示癌抗原199(CA199)为103.9U/ml(正常范围<34U/ml),癌胚抗原(CEA)为7.1ng/ml(正常范围<5ng/ml),甲胎蛋白(AFP)为12.5ng/ml(正常范围<20ng/ml)。肝功能检查正常。

  病理诊断:

  肿瘤活检显示低分化腺癌,CK7(+),CK19(部分+),Her-2(3+)免疫组织化学染色。NGS证实HER2基因扩增。

  诊断:患者被诊断为低分化ICC,伴有HER2扩增的多发淋巴结转移(肝门、胰头后、主动脉旁、右心膈角淋巴结)(cT2N1M0,IIIb期)。

  抗肿瘤治疗经过

  1、一线化疗联合靶向治疗,疾病进展

  推荐治疗方案为以铂为基础的化疗。因为患者担心化疗的不良事件,他接受了吡咯替尼(每天口服400mg剂量)和替加氟(每天口服40mg剂量)。但治疗6个月后,PET-CT显示原发病灶和转移淋巴结肿大,腰椎和耻骨出现骨转移,评估病情进展。同时患者出现皮疹、高血压、胆红素浓度升高等3级不良反应,未见4级或5级不良反应。

  2、靶向+免疫三联方案,助力患者完全缓解

  与病人和他的家人讨论后,二线给予吡咯替尼(每天80mg),联合仑伐替尼(每天12mg)与帕博利珠单抗(2mg/kg静脉注射超过30分钟,每3周一次)。两个月后,MRI发现肝脏病变增加,但肿瘤标志物减少。包括外科、内科、肿瘤科和放射科在内的多学科团队重新评估了治疗的效果,根据疗效改善和肿瘤标志物降低,怀疑假性进展,继续治疗。

  4个月后,PET-CT显示原发病灶缩小,伴CA199和CEA反应(CA199水平由185U/ml降至57.3U/ml,CEA水平由8.1ng/ml降至2.6ng/ml),疗效评价为部分反应(PR)。2020年6月,由于胆红素增加,仑伐替尼减少到每天8mg。2021年5月,进行PET-CT复查,疗效评估为完全缓解(CR)。

  病例分析

  据研究人员所知,与已发表的文献相比,这是首个晚期BTC在一线治疗后进展,二线治疗完全缓解的病例报告。在帕博利珠单抗中添加吡咯替尼和仑伐替尼的联合治疗可能为HER2水平较高的晚期BTC提供一种很有前途的策略。本例患者接受了二线治疗,没有进行化疗,并获得了完全缓解。

  人表皮生长因子受体(ERBB或HER)家族包括HER1(也被称为EGFR),HER2(ERBB2),HER3和HER4。HER2也可以与EGFR结合,激活EGFR-PAK2-ERK5信号轴。因此,HER2扩增可能是仑伐替尼的另一种耐药机制。本例患者的良好反应表明HER2靶向治疗和仑伐替尼的联合治疗是HER-2扩增性胆管癌的潜在有效治疗方法。更具体的机制需要进一步的临床研究和基础研究来证明。

  值得注意的是,本例患者在接受免疫联合治疗时出现了假性进展。假性进展是免疫检查点抑制剂的独特反应模式,表现为肿瘤坏死时肿瘤病灶的大小增加,随后肿瘤负担降低。虽然本例患者使用免疫治疗后肿瘤负担增加,但他的整体表现有所改善,肿瘤标志物降低。因此继续接受免疫检查点抑制剂。假性进展也提示了患者对免疫治疗有良好的反应,这可能与靶向VEGF/VEGFR抑制血管生成,增强免疫治疗抗肿瘤作用有关。此外,临床前数据显示,双重HER2和PD-1抑制也具有协同作用。

  目前,根据CSCO胆道肿瘤诊疗指南,二线治疗中,推荐帕博利珠单抗+仑伐替尼二线治疗(III级专家推荐,2B类证据),这也为本例患者接受“可乐”方案提供了临床数据。在今年的CSCO指南会上,针对HER2过表达患者,专家也讨论是否将“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗增加II级专家推荐,2A类证据”。本例患者接受了HER2靶向药吡咯替尼治疗,取得了不错的疗效,也是为HER2过表达患者提供了新的治疗方案。

  总的来说,在帕博利珠单抗和仑伐替尼中加入吡咯替尼提供了一种无化疗方案,对于HER2扩增的BTC患者,可以实现完全的肿瘤抑制,且没有严重的不良反应。值得进行进一步的临床研究。

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