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“凤凰”重生!弥漫性大B细胞淋巴瘤基于基因型的治疗

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2022/1/10 23:21:10


  弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的淋巴瘤亚型,占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的30%~40%,具有高度异质性。根据基因表达谱(GFP)分析并参照细胞起源(COO),可以将DLBCL分为三个类型:生发中心B细胞样(GCB)、活化B细胞样(ABC)、第三型DLBCL。

  目前,R-CHOP方案(利妥昔单抗,环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,泼尼松)是DLBCL的一线标准治疗方案。但是,仍有~40%的患者会出现初治耐药/难治/复发,尤以ABC亚型预后较差 [1]。近20年来,科学家们不断尝试和探索,却仍未有优效于R-CHOP方案的依据。

  研究显示,B细胞抗原识别受体(BCR)信号途径的持续激活,在淋巴系统肿瘤细胞的增殖和生存中起关键作用。Bruton酪氨酸激酶(BTK)是BCR信号传导过程的中心介导体,是B细胞正常发育过程所必须的。激活BTK途径,能增强淋巴细胞的增殖和生存。Ibrutinib,是第一个针对BTK的抑制剂,通过抑制BTK的自我磷酸化,阻断B细胞激活和BCR下游信号途径,从而发挥治疗作用 [2]。

  前期研究发现,ibrutinib在复发/难治性DLBCL中显示出良好的临床疗效,且在ABC亚型中的疗效较GCB亚型更好,这可能与ABC亚型中BCR信号通路的持续激活有关。因此,领域内对ibrutinib的一线应用前景抱有较高的期待。

  失落的“凤凰”

  Phoenix(凤凰)研究,是一项双盲III期临床试验,旨在评估ibrutinib联合R-CHOP方案在初治非GCB DLBCL患者中的疗效,研究结果于2019年3月正式发表在JCO杂志 [3]。患者按1:1随机分为两组,ibrutinib联合R-CHOP组和安慰剂联合R-CHOP组。主要终点包括ITT人群和ABC亚型人群的无事件生存(EFS);次要终点包括PFS、OS和安全性。

  试验共纳入838名患者,随机分为两组,75.9%的患者是ABC亚型。研究结果未达到主要终点。ibrutinib联合R-CHOP在ITT人群(HR=0.934,P=0.5906)和ABC亚型人群(HR=0.949,P=0.7311)中均未能延长EFS。

  ITT人群中,研究者评估的EFS. 图片来自:J Clin Oncol. 2019; 37(15): 1285-1295.

  预先计划分析显示,治疗与年龄之间存在显著的相互作用。对于年龄<60岁的患者,ibrutinib联合R-CHOP能显著改善EFS(HR=0.579,P=0.0099)、PFS(HR=0.556)和OS(HR= 0.330,P=0.0013),轻度增加了不良事件发生率(35.7% vs 28.6%),两个治疗组间接受至少6个周期R-CHOP方案的患者比例相似。

  年龄<60岁的患者,研究者评估的EFS. 图片来自:J Clin Oncol. 2019; 37(15): 1285-1295.

  而年龄≥60岁患者中,ibrutinib联合R-CHOP有较差的EFS、PFS和OS,明显增加了严重不良事件发生率(63.4% vs 38.2%),并降低了可接受至少6个周期R-CHOP方案的患者比例(73.7% vs 88.8%)。

  DLBCL基因分型的不断完善

  现有研究提示,根据基因表达谱(GFP)的COO分型,不能完全解释DLBCL靶向治疗的疗效差异。除了Phoenix研究外,RUBUST研究(来那度胺联合R-CHOP方案)也未达到研究终点。这可能是因为COO分型是基于GFP的分型,而不是包含肿瘤发病机制驱动基因的遗传学分型。

  2018年,美国国家癌症研究中心(NCI)的Schmitz等提出,将DLBCL患者的基因扩增、突变、拷贝数异常改变、染色体重组等基因异常改变来综合分析,进行新的分子分型,又称“四分型”,包括:MCD型、BN2型、N1型、EZB型 [4]。这四种亚型的细胞起源和对靶向治疗的反应存在差异:MCD型和N1型主要为ABC起源,预后较差;EZB型主要为GCB起源,预后较好。

  各分子分型所占的比例. 图片来自:N Engl J Med. 2018; 378(15): 1396-1407.

  后续研究发现,“四分型”仅能涵盖不到50%的病例。因此,2020年在“四分型”的基础上进一步提出了“七分型”( LymphGen法),可涵盖更高比例的患者(63%),增加了A53型和ST2型,并将EZB型进一步分为MYC正常/异常两种亚型 [5]。这为DLBCL的精准治疗提供了新的方向。

  DLBCL“七分型”基因特征和预后情况. 图片来自:Cancer Cell. 2020; 37(4): 551-568.

  精准划分人群,“凤凰”重生

  上文已经说到,Phoenix研究结果显示,在非GCB DLBCL的年轻患者(≤60岁)中,ibrutinib联合R-CHOP方案可带来生存获益,但是这种获益的分子基础尚不清楚。

  科学家们将Phoenix研究患者的组织标本进行了进一步分析,分为3个亚型:MCD、BN2、N1。具体结果于2021年12月13日作为封面研究正式发表在Cancer Cell杂志 [6]。MCD和N1亚型患者(年龄≤60岁),接受ibrutinib联合R-CHOP治疗的3年EFS为100%,而仅接受R-CHOP方案者的EFS明显较差,分别为42.9%和50%。

  MCD、BN2、N1亚型的EFS. 图片来自:Cancer Cell. 2021; 39(12): 1643-1653.

  研究者在讨论部分中提到,年龄对ibrutinib疗效的影响,可能是次要的,而不是主要的,这种相关性可以看作一个子集分析。研究中观察到ibrutinib在年轻患者特定分型中的获益最为显著,并有生物学基础理论来支持。由于标本的限制,这项研究未能评估A53等基因型。因此,ibrutinib的获益可能不限于MCD和N1这两个亚型。

  根据现有研究,COO分型已经不能满足临床需要。Phoenix结果为临床治疗带来启示,基于新的基因分子分型的治疗是未来发展方向。但是,测序费用高、数据分析复杂等原因也限制了临床的实际应用。期待未来能进一步完善并规范测序平台,为临床诊疗以及患者带来切实帮助。

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