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诺奖之后!癌痛治疗的新药研发风起时……

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2021/10/10 22:03:13


  10月4日,2021年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,David Julius教授和Ardem Patapoutian教授因为发现了温度和触觉受体荣获该奖。

  图片来自:诺奖官网

  其中,David Julius教授最主要的工作之一,是发现了一种DNA片段,它可编码一种能对辣椒素作出反应的离子通道蛋白,这个蛋白被命名为TRPV1。TRPV1是一种热感受器,在感受疼痛的温度下会被激活。基于对TRPV1的认知,科学家们着手开发各种疾病的治疗方法,重点便是“疼痛”。

  图片来自:诺奖官网

  在诺奖理论的基础上 癌痛治疗是否可以找到新的方向?

  根据医药魔方NextPharma数据库,全球有多家药企尝试开发TRPV1靶向药物。目前获批上市的有两款(注:国内尚未获批上市),分别是zucapsaicin和capsaicin(辣椒碱),获批适应症为骨关节炎、带状疱疹后神经痛、糖尿病周围神经痛。目前,仍有10余种TRPV1靶向药物处于研发阶段,适应症中也包括了癌痛。

  疼痛是人类的第五大生命体征。初诊癌症患者的疼痛发生率约为25%,晚期患者的疼痛发生率可达60%~80%,其中1/3为重度疼痛,严重影响了癌症患者的生活质量。药物治疗是癌痛治疗最常用、最主要的方法,主要包括:非甾体类抗炎药物(NSAID)、阿片类药物、辅助镇痛药物(镇静剂、抗惊厥类药物、抗抑郁类药物等) [1]。

  随着姑息治疗的进步,癌痛规范化治疗示范病房(GPM)项目的建设等,大部分癌症患者的疼痛症状可以得到有效缓解。但是,仍有10%~20%患者的疼痛属于难治性癌痛 [2],常规药物疗效不佳和(或)出现不能耐受的不良反应,这也是医生、患者、家属共同面临的难点。

  与抗肿瘤药物研发的“日新月异”相比,癌痛治疗药物的研发似乎进入一个“瓶颈期”。目前,阿片类药物(羟考酮缓释片,吗啡缓释片,芬太尼透皮贴剂)仍旧是癌痛治疗的基础,多年未有突破性的新药。

  正在研发中、以癌痛为适应症的TRPV1靶向药物叫树胶脂毒素(resiniferatoxin),所属公司为Sherrington Pharmaceuticals(Sorrento Therapeutics)和Mestex(Grünenthal),它是一种TRPV1激动剂,适应症除了癌痛以外,还有骨关节炎疼痛。

  为何是TRPV1激动剂?而不是拮抗剂?

  2021年9月15日,Nature旗下Nature reviews drug discovery发表综述,对TRP通道相关的药物研发情况进行了梳理 [3]。现有研究显示,TRP通道超家族可分为6个亚族,TRPV1是其中1个亚族。TRPV1在无髓鞘(C纤维)的初级感觉神经元上表达,能被辣椒素、热、质子等物质激活,促炎神经肽释放,启动神经源性炎症的生化级联反应,使大脑感知疼痛。

  图片来自:Nat Rev Drug Discov. 2021; 1-19.

  用治疗剂量的辣椒素刺激TRPV1,能导致持续(可达数月)但完全可逆的一种状态;在这种状态下,先前已兴奋的神经元对再刺激无反应,可以看作“脱敏”。基于这一作用机制,使用高剂量辣椒素和在特定部位注射,有助于减轻疼痛。

  树胶脂毒素比辣椒素“热”一千多倍,且对痛觉神经有高度亲和力。它就像一把“分子手术刀”,可以结合TRPV1受体并选择性“切除”与疼痛相关的感觉神经元,从而达到治疗效果。

  同时,科学家们也注意到,如果使用小分子TRPV1拮抗剂,仅能阻止TRPV1的激活,其他痛觉传感器则完好无损。这也许可以部分解释一些制药巨头,包括阿斯利康(AZ)、默沙东(MSD)、艾伯维、辉瑞在内的,均有TRPV1拮抗剂项目遭遇失败的原因。而目前获批上市的两款TRPV1靶向药物均是TRPV1激动剂。

  树胶脂毒素在临床试验中的表现如何?

  RTX-001研究 [4](注册号:NCT03226574)是一项多中心、开放标签、剂量递增的Ib期研究,共纳入17名难治性癌痛患者,这些患者对包括阿片类药物在内的标准治疗无反应,最严重疼痛(NPRS)≥6/10(注:疼痛程度用0~10表示,0表示无疼痛,10表示能够想象的最剧烈的疼痛)。

  研究的主要终点是评估硬膜外途径使用树胶脂毒素的安全性,明确后续临床研究的治疗剂量;次要终点是通过NPRS记录疼痛强度的变化,从而评估树胶脂毒素的初步疗效。

  受试者接受一次性硬膜外注射给药,剂量范围从0.4 ug至25 ug,未报告剂量限制性毒性(DLT)。最常见的不良反应是注射后疼痛(47.1%),可以在注射当天使用传统短效止痛药处理,这种疼痛通常在注射后8小时内减轻,24小时内消失。其他短暂、可逆的不良反应(至少有2名受试者出现)包括:恶心(17.6%)、呕吐(17.6%)、头痛(17.6%)。共报告15例严重不良事件,但研究者认为没有1例与树脂胶毒素有关,均与癌症本身有关。

  有效性通过3个指标来评估:CE30,CE50,CE70,分别代表疼痛程度较基线下降30%,50%,70%。研究结果显示,使用最低用药剂量(0.4 ug)时,已达到CE30的阳性评估点。汇总所有受试者治疗后90天的结果:

  安全性方面,一次性硬膜外注射25 ug时的耐受性良好,这些初步数据支持在更广泛的患者群体中进行临床试验。III期临床试验(注册号:NCT04572776)已经于2020年12月开始,计划于2023年3月完成,计划共招募126名患者,期待后续数据的公布。

  和抗肿瘤药物相比,癌痛治疗药物的研发颇有些“暗淡”。其实,癌痛治疗在肿瘤的综合治疗中也起到了非常重要的作用,与患者的生活质量息息相关。借着诺奖的热点,希望有更多、更有效的药物出现,不要让它成为“生命不可承受之痛”。

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