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科学家揭秘增加肝癌的干细胞数量的机制

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2021/4/6 23:10:21


  HCC是最致命的恶性肿瘤之一,主要是由于其高肿瘤复发、转移和对常规化疗或放疗的耐药性。干细胞的存在现已被广泛接受,这被认为是这些临床观察的根本原因,包括肿瘤复发、转移和化疗耐药性。因此,了解干细胞的分子机制将有助于临床治疗策略的开发。最新的研究证据表明,CSCs和组织祖细胞具有许多共同的特性,被组织病理学家广泛应用于确定某些类型肿瘤的分化水平。与肝祖细胞具有相似基因表达模式的HCC通常预后较差。

  基于此,香港大学肝脏研究国家重点实验室的 Xin-Yuan Guan教授带领团队,在本研究中,用胚胎干细胞诱导的肝细胞分化模型来鉴定在肝祖细胞中特异表达的基因,这些基因在肝脏发育中应该是重要的,并在HCC干细胞中发挥重要作用。相关研究成果以“RALYL increases hepatocellular carcinoma stemness by sustaining the mRNA stability of TGF-β2”为题,于2021年3月9日在线发表在《Nature Communications》杂志上。

  据报道,RALY与RALY和hnRNPC高度同源,RALY和HNRNPC据报道调节特定转录的稳定性。在本研究中,研究人员发现RALYL可以通过结合TGF-β2基因来增强其稳定性。

  m6A是哺乳动物细胞中普遍存在的基因内部修饰,据报道可加速基因的衰老。研究人员接下来研究了RALYL是否通过调节m6A修饰来增加TGF-β2基因的稳定性。有趣的是,meRIP-qPCR结果表明,与对照细胞相比,在RALYL过表达的细胞中观察到较低水平的TGF-β2基因m6A。

  为了进一步验证HCC干细胞可以通过增加由RALYL调节的TGF-β2的产量来增强的假设,研究人员分别用来自RALYL过表达细胞或对照细胞的条件培养基处理PLC-8024或MIHA细胞。重组人TGF-β2蛋白也用于治疗肝癌细胞株8024和肝癌细胞株Huh7。正如预期的那样,用来自表达RALY的细胞和TGF-β2蛋白的细胞的CM处理的细胞显示AKT和STAT3以及下游靶c-Myc和c-Jun的磷酸化水平增加,而TGF-β2中和抗体(1 μg/mL)可以消除由PLC-8024中RALY诱导的AKT和STAT3的活化。为了证实STAT3在RALYL介导的TGF-β2信号传导中的主要作用,STAT3特异性抑制剂NSC74859被用于治疗HCC细胞。结果显示,具有较高RALYL表达水平的细胞对NSC74859更敏感。小鼠异种移植模型也显示出一致的结果。综上所述,RALYL可以通过STAT3依赖的TGF-β2上调来调节HCC干细胞。

  RALYL通过诱导上皮间质转化促进细胞运动和转移,DOI: 10.1038/s41467-021-21828-7

  总之,该研究团队探索了RALYL在HCC发展中的作用,并证明了RALYL可以通过TGF-β2信号传导增加HCC干细胞的干细胞性,这可以帮助我们揭示干细胞的分子机制并启发针对干细胞的策略。此研究还支持肝祖细胞的分子机制有助于理解干细胞的分子特征。(生物谷Bioon.com)

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