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帕博利珠单抗、纳武利尤单抗……一文搞懂肿瘤科常用单抗

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2020/11/12 9:57:49
  随着抗肿瘤靶向治疗药物和免疫治疗药物的发展,单克隆抗体成为肿瘤临床治疗十分常见的药物之一。那么有关单克隆抗体,你真的了解吗?

  什么是单克隆抗体?

  单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体,通常采用杂交瘤技术来制备。

  单克隆抗体到底怎么得来的呢?

  B细胞在体外寿命较短,也很难培养,为克服此类缺点,1975年分子生物学家K?hler和Milstein将可产生特性性抗体但短寿的B细胞与抗原特异性但长寿的恶性骨髓瘤细胞融合,建立了可产生单克隆抗体的杂交瘤细胞和单克隆抗体技术。

  融合形成的杂交瘤细胞既能有骨髓细胞大量扩增和永生特性,又具有B细胞分泌特性抗体的能力。每个杂交瘤细胞由一个B细胞融合而成,而每个B细胞克隆识别一种抗原表位,故经筛选和克隆化的杂交瘤细胞仅能合成和分泌一种抗体。

  这种由单一抗原表位特异性B细胞克隆融合、筛选和克隆化获得的单克隆杂交瘤细胞所产生的同源性抗体称为单克隆抗体。

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  单克隆抗体的分类

  单克隆抗体发展到现代可以分为四代,分别为:

  鼠源单克隆抗体

  人鼠嵌合单克隆抗体

  人源单克隆抗体

  全人源克隆抗体

  原则上,单克隆抗与人共有的人源性序列越相似,就越不可能产生抗单克隆抗的免疫应答,所以单克隆抗体越往后产生输液和过敏反应情况越少。

  抗体的免疫原性主要由抗体的稳定区(C区)段决定的,功能则由抗体分子可变区(V区)决定。

  在基因水平上把鼠源性单克隆抗体的重链(H)和轻链(L)可变区(V)分离出来,分别与人的免疫球蛋白的重链和轻链的稳定区(C)基因间接成嵌合抗体,这就是人鼠嵌合单克隆抗体。

  从人鼠嵌合抗体开始其C区(包含Fc段)就为人源的C区,所以从人鼠嵌合抗体开始过敏反应率就大幅度降低了,发展到人源单克隆抗体(也称改形抗体)时其过敏发生率就已经非常低了,一般情况人源单克隆抗体和全人源单克隆抗体的药品说明书都不会明确要求必须做预防过敏前处理。

  单克隆抗体的命名

  WHO在2014年和2017年发布的INN文件介绍了单克隆抗体的名称的分类。

  单克隆抗体名称由前缀、两个次级词干(2017年文件中缩减为1个次级词干)和后缀组成。

  特别注意:第二个次级词干具体说明抗体的来源及其是人源化还是嵌合型(om),已经于2017年删除,此改变仅适用于2017年中以后创建的单克隆抗体名称,之前创建的名称不会更改。

  通过一个单抗的英文名我们可以大体推断单克隆抗体的作用和类型,示例如下:

  如曲妥珠单抗,其英文名称为:Trastuzumab,那么

  Tras是药品前缀,

  tu为次级词干代表治疗肿瘤,

  zu次级词干修饰情况代表人源化,

  mab为后缀代表单克隆抗体。

  肿瘤科常见单克隆抗体的命名和类型整理如下:

  单克隆抗体的输液反应

  单克隆抗体作为生物制剂具有引发输液反应的风险,尽管大多数输液反应较轻,但也可能出现严重反应,处理不当时还可能致命。

  输液反应何时会发生?

  静脉给予单克隆抗体引发的输液反应通常在开始输注药物后30分钟至2小时内出现,但症状可能延迟24小时才出现。

  皮下给药后的输液反应往往延迟出现。

  大多数输液反应在首次或第2次用药后出现,但也有10%-30%的输液反应发生在后续治疗过程中。一般而言,发生输液反应的可能性会随着后续每个疗效而下降。

  哪些单抗易发生输液反应?

  首次给药时的输液反应发生率在不同药物间存在差异,输液反应发生率高的药物是利妥昔单抗(静脉给药及皮下给药)和阿仑单抗,曲妥珠单抗和西妥昔单抗(取决于居住的地域)的发生率也较高。

  为什么会引发输液反应?

  单克隆抗体引发输液反应的确切机制尚不清楚,但了解其病理生理学是目前的研究热点。目前已经确认了几种不同的输液反应,它们的临床特征和病理生理可能存在重叠。大多数反应似乎是抗体-抗原相互作用导致细胞因子释放的结果。

  最容易预测的是利妥昔单抗输液反应,其原因是药物与循环淋巴细胞上的靶抗原(CD20)相互作用,当这些细胞被破坏时释放细胞因子。

  该机制的证据包括,观察到严重和致命反应通常见于有大量循环淋巴细胞携带靶抗原的患者。但是,利妥昔单抗也能引发Ⅰ型反应激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞,表明一种药物可能引起多种类型的输液反应。

  如何预防单抗引发的输液反应?

  预先给药可以帮助预防或降低输液反应的严重程度,尤其是普通输液反应。但预先给药通常不能预防全身性过敏反应,只能在某些情况下降低反应的严重程度。

  目前难以识别很可能发生输液反应的患者。对于输液反应发生率较高的某些药物,推荐使用抗组胺药和对乙酰氨基酚,联合或不联合糖皮质激素进行药物性预防。

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