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二代PD1疯狂崛起!开创免疫2.0升级时代!

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2020/8/16 21:11:01
  何为二代PD1?

  首要!它需要弥补一代PD1的弱点。

  而对于PD1来说,目前最大的弱势是单药疗效不够高,导致适用人群少或需要加成其他药物增效。而目前临床多通过联合其他药物提效的方式,给患者带来高效的同时是对等的毒副反应的递增和经济负担的增加,而这种方式同时也会导致后线可用方案的提前应用和无药可用,因此,通过数量加成取胜,向来不是临床药物发展的长久之路!

  基于此,加成优化的药物——“二代PD1”应需研发诞生。这类二代PD1共同的点的是,除了主体PD1/PDL1靶点外,还增加了另外一个靶点药物提升疗效,形成一药双靶的升级免疫单抗!而这些二代PD1在2020年进展迅速,频频官宣,离我们越来越近!今天介绍一下目前全球三大二代免疫药物!

  Merck研发的PD-L1/TGF-β双抗M7284,今年JTO肺癌PDL1阳性二线有效率高达37%,国内获批临床试验

  康方生物自主研发的PD-1/CTLA-4双抗近日获得美国快速审批通道资格,多癌种有效

  信达和礼来联合开发的PD-1/PD-L1双免双抗ASCO首亮相!

  01、横跨多癌种创单药疗效之最势不可挡的M7824

  药品档案:bintrafuspalfa(M7824)由Merck自主开发,是一种双功能的融合蛋白,为PDL1/TGF-β双抗,由两个部分构成的。一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构(Y),类似于T药、B药、I药等已经上市的PD-L1抗体;另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白(Trap),可以捕获TGF-β,从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β的水平。

  M7824在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、肝癌、胆管癌等多种难治性癌症中显示出了很好的治疗前景。吴一龙教授在近期召开的CTONG大会上也表示,以DS8201为代表的ADC药物和以M7824为代表的二代免疫治疗药物是未来几年肿瘤治疗的重要发展方向,潜在可取代单药化疗和单药免疫的临床地位。

  吴一龙教授都赞不绝口的M7824

  疗效到底如何呢?

  1.M7824治疗NSCLC创下史上免疫单药疗效新高

  在2018年ASCO,M7824二线治疗晚期NSCLC的结果公布,PD-L1阳性患者群体(PD-L1>1%)的总体缓解率ORR达到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表达(PD-L1>80%)患者的ORR更是高达71.4%(n=5/7)!

  在GSK披露的2018年财报中,M7824在2线疗法治疗NSCLC的ORR达到86%,创下史上免疫单药疗效新高!

  而今年,JTO发布的I期开放性进行中的临床试验(NCT02517398)结果再刷新高,M7824500mg/1200mg治疗既往铂类化疗进展的晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者(78.8%的患者既往接受过一线治疗,其余接受过二线及以上治疗方案)。

  结果显示

  (1)在PDL1高表达患者中,ORR可以达到61.5%,其中在1200mg组的ORR甚至飙到85.7%!M7824的疗效根据PDL1表达升高,获益也越来越明显。

  (2)总生存期(OS)方面趋势亦是如此,所有患者的OS为13.6个月,500mg及1200mg组的中位OS分别为10.9个月和15.6个月,12个月的生存率为44.6%和65.5%。在1200mg组中,PDL1表达阳性和高表达患者的OS均未达到。

  2.M7824二线治疗胆管癌的ORR为23%

  对于大部分不可手术切除的晚期胆管癌患者来说,一般只能接受吉西他滨联合铂类的化疗方案进行一线治疗,有效率只有15-26%且常发生耐药。而目前上市的胆管癌的靶向新药pemigatinib只针对FGFR2融合的胆管癌患者,而国内也仅有5%的胆管癌患者发生FGFR2融合,迫切需要一款能惠及大众的新药。

  M7824治疗胆管癌的最初数据在去年10月的ESMO大会上进行了汇报。该试验纳入30例接受铂类一线治疗后病情依然进展的亚洲胆管癌患者。

  结果显示

  (1)全部30名患者的客观缓解率(ORR)为23%,中位PFS为2.6个月,中位OS为12.7个月。

  (2)10例患者(33.3%)出现3级或更高级治疗相关不良事件(TRAE),最常见的3级TRAEs是皮疹(10%)和脂肪酶增加(10%)。

  基于这项试验,美国食品与药物管理局(FDA)授予M7824治疗胆管癌(biliarytractcancer,BTC)的孤儿药资格认定,这是M7824获得的首个监管资格认定,也是双功能免疫疗法首次被指定用于胆管癌的治疗。两周后,欧洲药品管理局(EMA)也授予M7824孤儿药资格。

  此外,M7824在针对宫颈癌、胰腺癌、类癌等侵袭性实体肿瘤中的I期临床试验也取得了较好的治疗效果。2018年ASCO上,公布M7824治疗的19名晚期实体瘤患者的疗效。结果表明M7824在所有剂量水平中均有疗效。

  在国内,M7824针对于非小细胞肺癌、胆管癌、宫颈癌在内的多癌种的临床研究也在如火如荼的申报和开展。患者朋友可积极寻找参与!

  02、国产二代免疫潜力股AK104

  药品档案:AK104是康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药,采用康方独有的Tetrabody双特异抗体技术,通过对IgG-ScFv的双特异抗体结构的优化,既保证了双特异抗体的高亲和力,又提高了分子成分均一性、稳定性及规模化生产的产率。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子:程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4),因此已显示出PD-1及CTLA-4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及PD-1和CTLA-4单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。

  2020年3月,AK104单药针对二线治疗复发或转移性宫颈癌的临床研究获得FDA的批准开展注册性临床研究。近日,康方生物宣布,AK104治疗晚期宫颈癌已获得FDA授予快速审批通道资格(FTD)。

  除了宫颈癌,

  AK104在多个实体瘤中显示出抗癌潜力。

  1.AK104单药治疗晚期实体瘤,ORR达24%

  2019年SITC会议公布,在澳洲开展的AK1041a期递增剂量研究中,共纳入55例经标准治疗失败的晚期实体瘤患者,接受0.2/0.5/1/2/4/6/10mg/kg每2周1次给药。患者的中位治疗持续时间为56天。

  既往没有接受过PD-1/PD-L1治疗、给予AK104剂量>=2mg/kg且可进行疗效评估的25位患者中,有6位患者表现出部分缓解,ORR为24%(持续缓解时间范围为2+到11.1+月),DCR为44%。肿瘤缓解的患者包括三阴乳腺癌、胃癌、结直肠癌等。

  2.消化系统肿瘤,DCR高达94.7%

  这项Ib/II期研究纳入了未接受过治疗的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者,一线使用AK104联合mXELOX进行治疗。截止2020年4月2日,共评估了19例患者。结果显示,ORR(客观缓解率)达到了57.9%(11/19)之高!DCR(疾病控制率)为94.7%(18/19)。

  安全性上,双抗的组合比既往PD1和CTLA4单抗组合的安全性明显提升,3级及以上AE发生率为9.5%,极大解决了双免疫抗体联合带来的毒副叠加忧患。

  目前,中国或全球开展AK104针对胃癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、MSI-H实体瘤、鼻咽癌、食管鳞癌、黑色素瘤等的多项Ⅱ期临床试验,包括2020年5月,NMPA同意开展三线治疗转移性鼻咽癌患者的注册性临床试验,试验结果预期将陆续在多个国际医学会议等场合发布。今年9月18日-22日以线上形式举办的2020年肿瘤内科学会年会(ESMO2020)会上,将以口头报告形式公布AK104治疗经标准治疗失败后的晚期恶性间皮瘤患者的有效性及安全性数据,期待~

  03、PD-1与PD-L1强强联手王牌双靶IBI318潜力无限

  药品档案:IBI318是由信达生物和礼来制药集团共同研发,并由信达生物负责在中国进行开发。IBI318为重组全人源IgG1双特异性抗体,通过阻断PD-1与PD-L1/PD-L2信号通路,及阻断PD-L1结合CD80信号通路,恢复T细胞激活及抗肿瘤功能。IBI318通过其双特异性能,桥接表达PD-1的T细胞和表达PD-L1的肿瘤细胞,使二者间形成免疫突触,从而有望提高抗肿瘤活性及疗效。

  在今年的ASCO年会上,信达生物制药公布了IBI318在治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验中的表现。在这个1a临床中,15个晚期/复发性的实体瘤或者血液肿瘤患者接受了不同的给药量(1pteachin0.3mg,1mg,3mgand10mg;3ptsin30mg;3ptsin100mg,3ptsin300mgand2ptsin600mg)。结果显示,IBI318有很好的耐受性,0.3mg到300mg的治疗组在没有发现剂量限制性毒性(DLT)。其中11个患者出现发热和输液相关的反应(20.0%,G1/2),在300mg治疗组有一个患者出现免疫相关性不良事件(G2关节炎)。在9个接受≥10mg用药量患者中,有3个患者具有部分响应。总之,IBI318的安全性可以接受,在一些患者中的也看到了治疗效果,进一步的600mg高剂量用药临床试验正在进行中,期待IBI318在晚期肿瘤的治疗中能带来更好的结果。

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