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“三药联合”新探索,有望显著延长肺癌患者生存期!

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2020/5/19 23:03:25
  相比于免疫单药治疗而言,联合治疗的一个最明显的作用即是提高疗效,延长患者的生存时间。目前免疫治疗单药在实体瘤中的疗效大都在20%左右,而采用联合治疗的策略比如联合化疗,抗肿瘤血管形成药物治疗等,其疗效则可轻松提高至50%以上。

  对于肺癌患者来说,免疫联合治疗的涉及面较广,如何合理使用也成为医生和患者一直关注的问题。

  01、免疫+化疗

  降低44%的死亡率

  PD-1帕博利珠单抗(Keytruda,简称K药)作为一个“广谱抗癌药”,是首个被FDA批准用于一线治疗非小细胞肺癌的PD-1单抗,而在今年,国家药监局正式批准K药联合化疗用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗,且不需要考虑患者的PD-L1表达高低。

  KEYNOTE-189的研究数据显示,从总生存期(OS)上来看,K药联合化疗可降低51%的死亡风险;一年总生存率数据显示,K药联合组对比单化疗组的结果为69%比49%,这表明K药联合化疗的一年总生存率显著优于化疗组。

  另一方面无进展生存期(PFS)的数据显示,K药联合化疗组对比化疗组的结果为8.8个月VS4.9个月。

  无论是鳞癌,还是非鳞癌,K药在临床试验中都显著延长了患者的总生存期,最新ASCO数据显示经治患者K药5年生存率为15.5%。

  但需要注意的是,对鳞癌和非鳞癌的患者,K药和化疗药物在选择搭配上不同。

  鳞癌患者使用的是K药+卡铂+紫杉醇(或白蛋白紫杉醇),而非鳞癌患者使用的是K药+培美曲塞+卡铂(顺铂)。

  02、免疫+抗血管生成药物

  1年无进展生存期可达37%

  既往研究表明,抗肿瘤免疫反应与肿瘤血管生成的相关通路存在相互影响。血管内皮生长因子(VEGF)阻碍肿瘤特异性?细胞和其他免疫效应细胞向肿瘤微环境的浸润和迁移,影响免疫治疗的疗效,因此,VEGF抑制剂可通过拮抗多种途径增强机体的抗肿瘤免疫效应。

  临床前研究与其他肿瘤中的临床研究均证实,免疫药物与VEGF抑制剂(如贝伐珠单抗)可能产生协同作用。

  在阿特珠单抗(PD-L1抑制剂)+卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗的一项研究中,无EGFR/ALK突变的患者,评估的中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)均显着长于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组,1年PFS率亦较高(37%vs18%)。

  比较有意思的是,亚组分析显示无论肝转移及EGFR,ALK或KRAS突变状态如何,阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗均可使患者获益。两组患者严重相关不良事件的发生率分别为25.4%和19.3%,联合方案的不良反应特征与既往单一药物的已知安全性一致。

  有关PD-1/PD-L1抑制剂与VEGF抑制剂联合用药的研究还包括CheckMate012(O药+TC+贝伐珠单抗维持治疗)等,亦在进行之中。

  03、免疫+放疗

  肿瘤体积缩小66%

  传统的放射治疗可与PD-1抑制剂联合,刺激CD8+T细胞介导肿瘤清除。立体定向放疗(SBRT)亦可通过诱导主要组织相容性复合体,炎症因子,免疫调节因子和细胞粘附分子的表达,增强免疫系统的抗肿瘤效应。

  一项黑色素瘤与肾癌的动物模型研究发现,PD-1抑制剂联合SBRT可使肿瘤原发灶消失,并产生“远隔效应”,使转移灶的肿瘤体积缩小66%。因此,PD-1/PD-L1抑制剂与放疗联合的协同效应也是值得期待的方向之一。

  在一项研究中显示,K药+SBRT较K药单药治疗可显着延长晚期NSCLC患者的中位无进展生存期(PFS),提高患者客观缓解率ORR(41%vs19%),但并不增加大于3级的不良反应的发生风险(17%vs22%)。这一结果或许为未来免疫+放疗一线研究的开展提供方向。

  另一项研究中,在不可切除的局部晚期NSCLC患者中评估了O药同步放化疗一线方案的安全性,中位随访6.6个月的初步结果显示O药+同步放化疗安全性良好,患者最常见的不良反应为疲劳和贫血,放疗后的3个月随访期内无大于3级不良反应发生。

  目前在NSCLC中开展的免疫+放疗联合研究还包括O药+放疗,K药+放疗和阿特珠单抗+放疗等。

  04、免疫+EGFR及其他靶向治疗

  客观缓解率达到77.8%-80.0%

  约50%的亚洲NSCLC患者携带EGFR基因突变。临床前研究显示,EGFR基因活化突变可通过上调PD-L1在肿瘤细胞中的表达,从而诱导T细胞的凋亡。相反地,EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(酪氨酸激酶抑制剂,TKI)可解除EGFR突变对T细胞的抑制效应。

  PD-1抑制剂与EGFR抑制剂联合用药可能通过增强CD8+T细胞的活性,增加DC的招募和聚集,从而提高免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力。因此,PD-1/PD-L1抑制剂与EGFR-TKI联合治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的研究不断涌现,O药+厄洛替尼,K药+厄洛替尼/吉非替尼,I药+吉非替尼。

  研究初步结果显示,未经靶向药治疗的EGFR敏感突变型非小细胞肺癌患者接受I药+吉非替尼联合治疗后客观缓解率(ORR)达77.8%-80.0%,提示PD-1抑制剂与靶向药的联合方案值得深入探索。

  但部分免疫药物与靶向治疗联合方案的不良反应也值得关注,EGFR突变阳性患者同时接受靶向药和PD-1抑制剂治疗时发生间质性肺炎的风险也显着升高。因此,如何选择合适的治疗人群,是否能通过调整用药顺序或剂量克服不良反应,将成为今后临床和研究应该关注的重点。

  三药联合,临床招募

  为了进一步探索“可乐组合”在一线治疗晚期非小细胞肺癌中的临床疗效,目前一项名为LEAP-006的临床研究正在进行中。此项试验的实验组为帕博利珠单抗+仑伐替尼+化疗组,对照组为帕博利珠单抗+化疗组。也就是说,入组的患者中即使不能进入到实验组,也可以在对照组(K药+化疗)中接受治疗。目前K药+化疗是NCCN指南中唯一优选推荐一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞癌患者的治疗方案。(K药+化疗是目前针对驱动基因阴性晚期非鳞癌患者一线治疗中最好的治疗方案。)

  目前国内多家医院正在为这项实验招募患者,你可以扫描图片中的二维码直接进入申请通道,了解更多项目详情。

  项目详细内容如下:

  01、试验药物简介

  本试验药物是默沙东(MSD)研发的抗PD-1单抗:Pembrolizumab(MK-3475,帕博利珠单抗)。

  本试验的适应症是表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。

  02、试验目的

  第1部分:评价仑伐替尼+含铂二药化疗+帕博利珠单抗治疗的安全性和耐受性。

  第2部分:

  1.由盲态独立中心审查(BICR)根据RECIST1.1比较仑伐替尼+含铂二药化疗+帕博利珠单抗与匹配的安慰剂+含铂二药化疗+帕博利珠单抗的PFS。

  2.比较仑伐替尼+含铂二药化疗+帕博利珠单抗组合与匹配的安慰剂+含铂二药化疗+帕博利珠单抗的OS。

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