华夏康复网
您当前的位置:华夏肿瘤康复网 >> 最新动态 >> 最新治疗 >> 肺癌再次迎来多个新兴靶向药物,RET、MET抑制剂扎堆上市!

肺癌再次迎来多个新兴靶向药物,RET、MET抑制剂扎堆上市!

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2020/5/19 23:01:12
  “如果科学家能够研发出不需要靶点的特效药就好了。”——来自一位觅友的留言。靶向药的好,好得让人“嫉妒”。

  随着精准治疗概念的提出和发展,个体化的靶向治疗深入人心。有什么驱动基因,就用什么靶向药。比如大家熟知的EGFR、ALK、ROS1等驱动基因,针对这些驱动基因的靶向药物均已获批上市。

  然而,没有这些驱动基因,并不意味着就无缘靶向治疗。很多肺癌患者还存在一些罕见的基因突变,这些驱动基因不易检测,且长期以来没有针对性的靶向药物可用。

  这一状况在近期有了很大的改变。肺癌治疗领域不断有好消息传来,尤其是针对罕见基因突变的药物研究上有很多突破性进展,跟着科普君来一起看看吧!

  首个RET抑制剂获批上市

  2020年5月8日,美国FDA批准礼来制药子公司LoxoOncology的口服RET抑制剂Selpercatinib(LOXO-292,商品名Retevmo)上市,用于治疗治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、髓样甲状腺癌(MTC)和甲状腺癌这三种癌症。

  RET激酶的基因组改变,包括融合和激活点突变,导致过度活跃的RET信号传导和不受控制的细胞生长。

  在中国肺癌患者中,RET基因融合突变率较低,仅为1%~2%。但是由于中国的肺癌患病群体基数较大,因而有RET基因融合突变的患者在临床中并不少见。

  近年来,中国肺癌的发病率逐年增高,且发病年龄呈年轻化趋势。其中不乏部分年轻、不吸烟的肺腺癌患者,这部分患者在检查中常常发现RET基因的融合突变。

  长期以来,市面上都缺乏特异性的RET靶向药。携带RET突变的患者还是主要靠化疗或者多靶点的靶向药,不仅疗效欠佳,而且副作用较大。Retevmo是第一个被批准专门用于治疗携带RET基因变异的癌症患者的精准疗法。

  我们来看研究数据,在105例既往接受过铂类药物化疗的RET融合阳性NSCLC成人患者中,

  患者的客观缓解率(ORR)为64%;

  在获得缓解的患者中,81%的患者缓解持续时间至少为6个月。

  这一试验还对39例初治RET融合阳性NSCLC患者进行了疗效评价:

  这些患者的ORR为84%;

  对于58%获得缓解的患者的缓解持续时间至少为6个月。

  MET抑制剂惊喜不断

  间质表皮转化因子(Met基因)是受体酪氨酸激酶的一种,当Met基因出现异常,就会持续激活相关信号通路,使癌细胞不断增殖和转移。

  Met基因异常的形式多种多样,包括选择性体细胞突变,如Exon14跳跃突变,MET基因扩增和MET蛋白过表达等。

  Met外显子14突变多发生于非小细胞肺癌,其中在肺腺癌中发生率约为3%,在肺鳞癌中的发生率略高于2%,虽然Met外显子14原发突变在NSCLC的发生率不高,但在合并其他驱动基因的融合突变中,高达15-21%。

  因此Met基因突变是导致许多肿瘤药物耐药的原因。此外在肺肉瘤癌中则Met外显子14突变高达32%。

  2020年5月7日,美国FDA加速批准诺华制药的小分子MET抑制剂Capmatinib(卡马替尼,前身为INC280,商品名Tabrecta)上市,用于治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期NSCLC。

  在GEOMETRYmono-1II期试验中,未接受过治疗的患者(n=28)和以前的Met外显子14突变人群(n=97)中,确认的总体缓解率为68%和41%。

  研究还表明,在服用Tabrecta的患者中,

  初次治疗的患者(19位有反应者)的中位反应持续时间为12.6个月;

  以前治疗的患者(28位响应者)中位反应持续时间为9.7个月。

  而在早前,3月25日,默克宣布日本厚生劳动省批准其Tepmetko(Tepotinib)上市,用于治疗不可切除、Met外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是全球首个获批上市的口服Met抑制剂。

  用于治疗Met外显子14突变的Capmatinib和Tepmetko已经在国外相继获批上市,中国自主研发的MET抑制剂沃利替尼也在近日传来好消息,在即将到来的2020年ASCO年会上,沃利替尼将公布其最新研究结果,沃利替尼也有望成为第一个在中国大陆上市的MET靶向药。

  初来乍到FGFR抑制剂

  越来越多的证据表明,成纤维母细胞生长因子受体(FGFR)的信号通路在肿瘤生长的过程中发挥了巨大作用。

  FGFR的基因异常扩增及各组突变多见于肺鳞癌、子宫癌、胆管癌和膀胱癌。虽然它不如EGFR驱动基因一样被患者熟知,但却一直是多癌种的研究热门。

  随着胆管癌首个靶向药Pemigatinib的获批上市,FGFR靶点进一步走入大众的视野。

  在非小细胞肺癌的病理分型中,肺鳞癌属于小众的病理分型,但由于其独特的病理特征、患者多为高龄、发病隐匿、发现时常属晚期、常伴有心肺合并症、缺乏有效的靶向治疗药物等因素,相对于非鳞非小细胞肺癌,肺鳞癌患者的治疗面临着更大的挑战。

  FGFR基因靶点的发现,为肺鳞癌患者带来靶向治疗的希望。

  目前,针对肺鳞癌FGFR基因靶向药物正在研究中,主要分为“泛FGFR抑制剂”,能抑制多个FGFR家族蛋白,和“FGFR4抑制剂”,能选择性抑制FGFR4。

  AZD4547是一类选择性FGFR1-3抑制剂,在动物实验表现出较强的肿瘤抑制作用,在体内及体外实验中,均显示出对FGFR1扩增的肺鳞癌患者的抑制作用。

  JNJ-42756493是一类针对FGFR1-4的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,在肺、肝及肾脏组织细胞系中可以靶向抑制FGFR1-4信号通路,并取得初步的疗效。

  HER2突变有药可用

  HER2在NSCLC中的异常表现为扩增、过表达和突变3种形式。HER2扩增和HER2过表达大约分别占20%和6%~35%,HER2突变占1%~2%。

  一直以来,针对治疗肺癌HER2突变的药物均未获批,最新的临床进展是TDM-1在NCCN非小细胞肺癌指南2020年第3版中被推荐用于治疗HER2突变NSCLC,证据级别为2A。

  TDM-1(Trastuzumab-Emtansin,曲妥珠单抗—美坦新偶联物)是罗氏制药的一种靶向HER2抗体药物偶联物(ADC),在2013年上半年被美国FDA批准上市,商品名为Kadcyla,作为单药用于既往曲妥珠单抗和紫杉醇单药或联合治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。

  后于2019年5月批准用于在接受含紫衫类+曲妥珠单抗方案的新辅助治疗后仍有病灶残留的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

  2017年一项Basket研究报道了采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验的研究结果,试验中患者的客观缓解率(ORR)为44%,无进展生存期(PFS)为4个月,不良反应也在可控制的范围。

  为进一步了解T-DM1治疗HER2过表达非小细胞肺癌的安全性和有效性,研究人员又进行了一项Ⅱ期的临床研究,共纳入49名患者。

  总体患者的ORR为44%,

  中位无进展生存期(mPFS)为5个月,

  中位缓解持续时间(mDOR)为4个月,

  中位治疗起效时间为2个月。

  而亚组数据显示,

  HER2突变的患者有效率为0,

  HER2突变扩增的患者有效率为20%,总生存时间可达12.2个月。

  安全性良好,大部分治疗相关不良反应为1~2级。

  基于以上的数据,我们可以看到,T-DM1在HER2高表达晚期非小细胞肺癌患者中显示出治疗活性。

  小结

  随着基因检测技术的更新和发展,研究人员发现了更多潜在的突变基因的药物靶点,为明确患者的分子分型和治疗提供了帮助。

  尤其是近年来针对罕见基因突变的关注,多种抗肿瘤药物相继获批上市,为这部分肺癌患者带来的治疗的新选择。

  未来,罕见基因的检测或将成为治疗选择前的常态,越来越多的新药上市也将为更多患者带来治疗希望,让罕见基因不罕见。

  文章源自肺癌康复圈,如有侵权请联系删除

转载请注明:http://www.hxkfh.com/zuixindongtai/20200519230112-3914.html

康复热线

400-700-2099

010-80745337

<>

点击咨询

请扫描微信平台