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ctDNA液体活检助力结直肠癌精准辅助治疗

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2020/5/19 15:28:52
  近年来,循环肿瘤DNA(ctDNA)在肿瘤术后复发风险分层中的应用持续受到关注,在包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌等多个癌种中均有高水平研究数据报道,多个研究团队采用不同的实验策略证实ctDNA在肿瘤预后评价中的价值,为肿瘤尽早判断预后,精准制定治疗策略提供依据。

  其中,结直肠癌中的研究最具代表性,临床应用价值的探索更为具体,下面中山大学附属肿瘤医院结直肠科李力人教授为我们解读ctDNA在结直肠癌中的研究和临床应用现状与前景。

  1、ctDNA在结直肠癌中的临床应用是目前关注的热点,您能为我们梳理一下这方面的研究进展吗?

  无远处转移的结直肠癌患者主要采用以手术为主的治疗策略,具体的方案制定会依据患者手术切除标本的病理结果评估预后,例如TNM分期,脉管癌栓、神经侵犯、淋巴结活检数目等病理因素,碱基错配修复基因缺陷/微卫星不稳定等分子因素。中晚期或者存在高危因素的个体给予术后3~6个月的辅助化疗。

  但现行体系还存在一定局限性,例如对辅助治疗方案的选择,时长的决定等方面。近年来,新型分子标记物在结直肠癌的预后判断上的研究比较多,ctDNA是其中最主要的代表。多个高水平研究证实ctDNA阳性预示着更差的预后,我们可以通过来自澳大利亚的一个研究作为典型代表来了解整个研究的进展。

  JeanneTie和PeterGibbs教授团队一直关注ctDNA与结直肠癌领域。2016年,他们在SciencetranslationalMedicine杂志上公布了ctDNA在预测II期结肠癌术后转归的研究数据。该研究一共入组230位II期结肠癌患者,术后严密追踪血液中突变的游离细胞DNA,就是循环肿瘤DNA。

  结果非常令人振奋,术后ctDNA阳性的患者79%都出现了肿瘤复发,而ctDNA阴性组患者,90%均未出现复发。相较于传统的临床病理高危因素,ctDNA风险分层能力更强。甚至能在传统高危因素分层的基础上进一步区分出复发风险更高的病人。比如说,传统方法判定的临床高危患者,86%的病人ctDNA为阴性,事实证明,这部分病人即使没有接受术后辅助化疗也没有出现复发转移。

  文章同时发现,相较于癌胚抗原CEA,ctDNA能提前近半年时间发现术后复发转移,为积极治疗争取了宝贵的时间。该研究还通过连续定期监测辅助治疗结束后ctDNA的变化,发现ctDNA持续阳性预示复发风险相当高,这部分病人的治疗是否应该参照晚期肠癌病人的原则很值得进一步研究。

  2年后,该研究团队在Gut杂志上发表了ctDNA在评估局部晚期直肠癌新辅助治疗后的预后价值。他们发现完成新辅助治疗后,以及手术后,ctDNA阳性都预示着更高的复发风险。而且无论肿瘤是否病理完全缓解,ctDNA都有很好的预测作用,提示ctDNA能很好地反映远处转移的情况。

  又过了一年,在JAMAOncology杂志上,该团队又通过可靠的临床数据分析得出了ctDNA阳性的III期结肠癌患者预后更差的结论。

  目前大量的研究证实,不论II期还是III期,结肠癌还是直肠癌,在治疗后的关键节点,包括新辅助治疗结束,手术后,辅助治疗结束后,以及后续随访中,血液中出现ctDNA,都提示患者预后明显更差。不过,治疗前ctDNA的状态和预后的相关性还需要进一步的探索。

  2、ctDNA应用于结直肠癌围手术期,您认为接下来需要做的工作有哪些?

  目前,ctDNA在结直肠癌围手术期区分复发风险和判断疗效的价值在科学层面上已经得到多方证实,真正常规应用到临床可能还有以下几个方面需要考虑:

  首先是ctDNA作为一个新型的预后指标,需要在前瞻性临床试验中证实其临床的实用性。也就是说,希望在大型的临床试验中不但要证实其预测预后的价值,还要证实依据其预后价值进行干预可以带来临床获益。

  在去年的ESMO会议上,来自IDEA研究的法国分中心公布了ctDNA的研究报告。众所周知,该研究初衷是探索III期结肠癌辅助治疗需要3个月还是6个月。研究者回顾性的分析了试验中患者术后的ctDNA状态,结果显示ctDNA阳性的患者复发风险显著高于阴性。

  进一步分析显示,对于ctDNA阳性的患者而言,6个月的辅助化疗获益显著高于3个月,而对于ctDNA阴性的人群,接受3个月辅助化疗与6个月获益相当。从这项研究发现,术后ctDNA的状态有可能成为决策化疗周期长短的重要依据。

  当然,更明确的结论需要更高等级的临床数据,比如前瞻性研究。事实上,国际上一些机构正在开展这类研究,例如前面提到的JeanneTie和PeterGibbs教授团队分别在II期和III期结肠癌患者中开展依据ctDNA状态决策差异化治疗的临床实验:DYNAMICII和DYNAMICIII。相信这些研究数据的产出,将推动结肠癌围手术期诊疗革命性的改变。

  另一方面,不同的研究ctDNA的检测对象不一样。有针对DNA突变的,也有甲基化的,受检基因(也就是Panel)的设计上也有差异。另外检测技术也不一样,有NGS,也有ddPCR。即使这些方案都一样,不同机构ctDNA检测的敏感性和准确性客观差异也是一大挑战。

  这需要临检机构通过大量的临床样本检测数据和长期的随访,不断完善算法,才能尽可能提供可靠的检测结果,其临床应用才能获得真正的落地。实际上,欧美国家的一些临检机构已经获得FDA批准检测ctDNA作为结直肠癌的预后评估,并开始获得医疗保险的覆盖。

  3、现阶段,临床有哪些患者能够从这样的新手段中获益,具体的获益有哪些?

  从目前研究进展和临床实践来看,对于II期结肠癌的患者,不论临床是否存在高危因素,其实都可以用ctDNA状态来区分复发风险。临床存在高危因素,但是患者抗拒术后辅助化疗或者身体不耐受,ctDNA阴性可以作为一个豁免治疗的依据,但是必须获得病人充分知情同意,再结合术后严密的追踪随访,包括ctDNA的连续监测。而反过来,ctDNA阳性患者,就算没有高危因素,也应该把辅助化疗作为候选治疗,尤其是那些年轻和治愈愿望强烈的病人。

  对于III期结肠癌,如何在铂类的毒副作用和肿瘤学获益之间取得利益最大化很重要。特别是那些不存在高危因素的患者,比如淋巴结转移数目3个以内,局限在肠旁组淋巴结,脉管没有癌栓,没有侵犯出浆膜,如果ctDNA阴性,病人主观抗拒或者客观不能耐受6个月的化疗,少于6个月的辅助化疗也是可以商榷的。

  值得注意的是,那些即使接受了6个月的辅助化疗,ctDNA还是阳性的病人,我们是否需要重新考虑这些患者的临床分期?是否需要改变化疗方案进一步彻底去除身体内潜在的癌细胞呢?当然,现阶段的临床指南不允许我们在没有影像学客观证据的前提下实施更多的全身治疗,但是至少更加密切的随访是应该考虑的。

  文章来自于肿瘤时间

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