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打破CAR-T疗法副作用魔咒 中国科学家首次解密CRS发生机制

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2020/3/12 15:55:04

  文 | 采薇

  嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法通过对肿瘤杀伤性T细胞进行基因工程化改造,使其能够特异性靶向结合肿瘤细胞表面抗原,提升肿瘤细胞清除效果。CAR-T疗法的发展日新月异,在抗B细胞恶性肿瘤的临床应用方面取得了成功。尽管如此,细胞因子释放综合征(CRS)作为CAR-T疗法的一个常见急性副作用,大大削弱了其为患者带来的益处。

  CRS的发生率因CAR-T治疗所针对的癌症类型而异,一般来说,患者的癌症范围越广,接受的CAR-T细胞就会越多,CRS就越有可能发生。据报告,总体上有37%–93%的淋巴瘤患者和77%–93%的白血病患者出现了CRS。

  CRS是由急性炎症反应触发的,其特征是与血清细胞因子升高相关的发热、低血压和呼吸功能不全。尽管巨噬细胞被报道参与了CAR-T细胞治疗的人源化小鼠模型CRS的发病机制,但触发CRS的机制尚不清楚。

  近期,由中国医学科学院的黄波博士带领的研究团队,首次解锁CAR-T细胞引发“细胞因子风暴”全过程,揭示了CAR-T疗法中CRS的发生机制,提出预防CRS的潜在方案。相关研究成果于1月17日发表在 Science Immunology 上 [1]。

  首先,为了弄清细胞因子释放综合征是如何产生的,研究人员观察了从B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者中分离的CD19+原发性白血病细胞与靶向CD19的CAR-T细胞共培养时的反应。他们发现CAR-T细胞引发了CD19+白血病细胞焦亡。“细胞会肿胀,你可能会在它们死亡时,看到气泡从中爆裂。”黄波博士说道。

  知识卡:细胞焦亡,又称细胞炎性坏死,是一种程序性细胞死亡,表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂,导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。相比于细胞凋亡,细胞焦亡发生的更快,并会伴随着大量促炎症因子的释放。

  进一步研究揭示,CAR-T细胞能释放一种叫做穿孔素的蛋白质,在肿瘤细胞膜上打孔,让另一种因子——颗粒酶B进入靶标肿瘤细胞,进而激活caspase 3-gasdermin E(GSDME)通路,引起细胞焦亡。而细胞焦亡相关因子能促进巨噬细胞gasdermin D(GSDMD)裂解,导致细胞因子的释放和随后的CRS。

  接下来,研究人员通过小鼠模型证明了GSDME介导的细胞焦亡在体内触发了由CAR-T细胞治疗引起的CRS。同时,在这些小鼠中,他们发现敲除GSDME、破坏巨噬细胞或阻断激活GSDMD的酶均可预防CRS。

  不过,CAR-T细胞可以利用穿孔素和颗粒酶B诱导肿瘤细胞焦亡,天然肿瘤特异性T细胞也可以利用相同的穿孔素和颗粒酶B机制攻击靶细胞,但后者导致的是肿瘤细胞凋亡而不是焦亡,这是为什么呢?

  研究人员进一步探索,得出的答案是:1)CAR-T细胞比天然肿瘤特异性T细胞释放的穿孔素/颗粒酶B的数量更多、亲和力更高。2)天然肿瘤特异性T细胞只诱导少量GSDME裂解,且不激活GSDMD。

  最后,为了进一步验证这些结果,研究人员分析了在CD19-CAR-T细胞治疗前从11名患者中分离出的原发性B-ALL癌细胞中的GSDME水平。他们发现,尽管来自患者的白血病细胞普遍表达GSDME(下图N),但GSDME水平与CRS严重性正相关(下图O)。

  (N)从B-ALL患者(n=11)中分离的原发性白血病B细胞的GSDME Western blot分析。(O)GSDME表达与CRS等级的相关性(n=11)。图片来源:Science Immunology [1]

  此外,研究还发现CRS患者的三磷酸腺苷(ATP)远高于健康志愿者,血液乳酸脱氢酶(LDH)水平与CRS的严重程度呈正相关。

  这些结果一致证明,由CAR-T细胞治疗引起的白血病细胞焦亡在患者中触发了CRS。

  总结来说,该研究揭示了CAR-T疗法中CRS的发生机制,以及CAR-T细胞与天然肿瘤特异性T细胞引起的细胞死亡类型差异的原因,并且发现对CRS发生的多个环节进行干预均能阻断炎症风暴的发生,这为接下来的CAR-T疗法优化提出了潜在方案。

  注:原文有删减

  相关论文:

  [1] Yuying Liu et al. Gasdermin E-mediated target cell pyroptosis by CAR-T cells triggers cytokine release syndrome. Science Immunology (2019).

  参考资料:

  1# Side Effect of CAR-T Therapy Caused by Pyroptosis: Mouse Study(来源:TheScience)

  2# Deciphering a cancer treatment’s dark side(来源: Science)

  文章摘自网络,侵删

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