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PDL1单抗强势崛起!部分优于PD1,傲人数据盘踞免疫半边天!

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2019/11/2 22:06:47

  肿瘤已经不如免疫治疗时代,除了大家熟悉的K药/O药这类PD1单抗之外,近期另一片江山PDL1单抗迅速崛起,特别是在今年下半年更是取得多个突破性进展,闪烁于各个世界级肿瘤舞台。今天,小编就给大家全面介绍PDL1单抗的盛况,喜迎新药步入抗癌队列。

  PDL1单抗独特之处:更低毒、有效

  2019/10/24

  PDL1单抗与PD1单抗虽然都是作用于同一条免疫通路,但仍有些许机制差异,也使PDL1单抗在治疗上有两点优势。

  1.阻断能力更强

  体外功能分析显示,目前五种上市的PD1/PDL1药物Pembrolizumab、Nivolumab、Durvalumab,Atezolizumab和Avelumab相比之下,PDL1单抗的EC50(半数效应浓度,指能引起50%个体产生一种特定效应的药物剂量)更低,三个PDL1单抗为6.15-7.64之间,而PD1单抗为39.90-76.17之间。

  究其原因,PDL1单抗可同时阻断肿瘤细胞上PDL1对B7.1和PD1的共抑制功能,有利于全面激活T细胞,理论上具有更好杀伤肿瘤的优势。从临床疗效来看,PDL1单抗虽然起步较晚,但其疗效数据却毫不逊色,已逐渐覆盖各种肿瘤。

  2.更低毒安全:间质性肺炎发生率更低

  PD1单抗可同时阻断肿瘤上的PDL1和PDL1双位点与PD1结合,而PDL1单抗只单阻断PDL1与PD1结合,保留了巨噬细胞的PDL2,可有效地避免间质性肺炎(打破PDL2功能可导致RGMb异常激活,引起肺炎)等副作用的发生。

  在多项临床大数据中,PDL1单抗比PD1使用确实更加安全、低毒,证据确凿。

  以下,我们来看看近期在非小细胞肺癌(NSCLC)及小细胞肺癌(SCLC)领域火爆的PDL1单抗“I”药,以及“T”药的成就。

  “I”药篇

  2019/10/24

  全线覆盖肺癌!“I”药成功打开III期NSCLC、晚期NSCLC和广泛期SCLC新治疗突破

  ①为III期肺癌带来生存新高度,缔造免疫新用法

  说到“I”药,大家最熟悉的就是其代表性“PACIFIC研究”。该研究不仅为III期(局晚期)不可手术NSCLC患者提供了新的治疗方案,还给这些患者带来“治愈”的希望。要知道,约三分之一的NSCLC患者在发现时处于局晚期阶段,其中又有部分(IIA-N2、IIIB和IIIC)人群与手术无缘,生存预后大受影响。对此,PACIFIC研究成功开天辟地,在这些患者接受了标准方案同步放化疗后,用I药进行巩固治疗可得到PFS及OS获益。

  研究结果显示,相比于安慰剂,接受I药的患者中位PFS(无进展生存期)延长了接近一年(17.2vs5.6个月),翻了2倍以上!

  在生存时间方面,I药组患者的3年OS(总生存)率达到57%,而安慰剂只有43.5%,意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年,与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者。

  此外,I药也提高了ORR(客观缓解率,28.4%vs16%)及延长了发生死亡或远处转移的时间(28.3vs16.2个月)。

  ②创造小细胞肺癌最长生存方案,I药+化疗突破SCLC一线疗效

  CASPIAN研究结果显示,“I”药+EP成为广泛期SCLC患者史上最长生存时间的一线治疗新方案。该研究纳入了795例未经治的广泛期SCLC患者,随机分为双免疫(“I”药+tremelimumab)+EP,“I”药+EP及EP组三组。

  结果显示,“I”药+EP化疗组,相比于单纯化疗组(n=269),一线治疗广泛期SCLC的中位OS有明显延长,分别为13个月及10.3个月(HR=0.73,P=0.0047)。“I”药组1年OS率达到53.7%,化疗组只有39.8%。两组的18个月OS率分别为33.9%vs24.7%,“I”药增加了近10%。

  1年PFS率相比,“I”药+化疗组就比化疗组翻了两倍不止(17.5%vs4.7%),这也印证了“I”药疗效具有更持久的特点。另外,两组的ORR分别为67.9%vs57.6%,1年后“I”药+EP组仍有22.7%患者持续缓解(EP组只有6.3%)。

  ③双免疫+化疗成功突破晚期NSCLC一线

  近日,阿斯利康官网公布POSEIDON三期研究达到了PFS主要研究终点,为肺癌一线提供出新型治疗方案:PD-L1单抗“I”药±tremelimumab+化疗。POSEIDON主要研究结果如下。具体数据在近期的全球肿瘤会议上公布。

  相比单用化疗,“I”药+化疗带来具有临床意义的PFS延长,达到主要研究终点。

  相比单用化疗,“I”药+tremelimumab+化疗也带来了PFS的显著改善,达到关键次要终点。

  “I”药+tremelimumab+化疗的安全性与“I”药+化疗相似,患者中断治疗的比例并没有升高。

  无论是“I”药+化疗,或是双免疫+化疗,疗效都优于NSCLC传统标准一线化疗。

  2.后线治疗尿路上皮癌后线有效率27.6%,OS在免疫中最长,FDA获批适应症!

  Study1108试验中,Durvalumab治疗既往含铂治疗失败晚期尿路上皮癌患者,整体ORR是17%,PDL1高表达(≥25%)患者的有效率高达27.6%,是所有免疫药物中数据最高(间接对比),中位OS为18.2个月,也是五大PD1/PDL1中间接对比下最长的。

  3.联合奥拉帕利横扫数大难治癌种

  ①治疗gBRCA突变晚期乳腺癌有效率达63.3%!

  在MEDIOLA二期研究的乳腺癌队列中,纳入的患者既往允许接受过铂类,但不能接受过PARP抑制剂或PD1/PDL1单抗的gBRCA突变的晚期卵巢癌患者,用奥拉帕利+“I”药治疗。

  结果显示,有30例患者可进行疗效评估,12周的DCR(疾病控制率)为80%,比预期的目标更好(75%)。24周的DCR为50%。总人群的总人群的中位PFS为8.2个月,初治患者为9.9个月,既往接受过1线治疗为11.7个月,既往2线治疗患者为6.5个月。

  总人群的中位OS为20.5个月,初治患者为21.3个月,既往接受过1线治疗为22.7个月,既往2线治疗患者为16.9个月。

  总人群的ORR为63.3%,中位DOR为9.2个月。

  ②治疗BRCA突变铂敏感卵巢癌,有效率可达71.9%!

  MEDIOLA研究的卵巢癌队列中,研究者探讨了奥拉帕利联合“I”药治疗BRCA1/2胚系突变铂类敏感性(既往至少接受过一线含铂化疗)晚期卵巢癌的疗效。

  该研究纳入了32例铂类敏感复发的III/IV期卵巢癌,既往必须至少接受过2种治疗方案,其中22例为BRCA1突变,10例为BRCA2突变。

  结果显示,共32例患者可评估疗效,28周的DCR为65.6%,ORR达到71.9%,其中还有7例达到了完全缓解(CR)。总人群的中位PFS为11.1个月,中午DOR(缓解持续时间)为10.2个月。截至24个月,仍有87%患者存活。二线治疗患者的PFS及DOR未达到。

  ③治疗去势抵抗型前列腺癌有奇效

  雄激素剥夺治疗(ADT)是治疗转移性前列腺癌的基石,但几乎所有的前列腺癌患者最终都会耐药,转为去势抵抗性前列腺癌(CRPC),是治疗的难点和重点。对于CRPC的治疗,durvalumab联合奥拉帕尼展开了一项I/II期试验,纳入了17例既往用过恩杂鲁胺和(或)阿比特龙的转移性CRPC患者,无视DDR突变情况。患者接受“I”药+奥拉帕利治疗。

  影像学下,中位PFS为16.1个月,12个月的PFS率51.5%,如下图。53%(9例)患者出现影像下肿瘤缩小或(和)PSA前列腺特异性抗原反应。

  4.联合tremelimumab打造双免疫组合!“无须化疗”方案进击各大肿瘤

  ①治疗三阴乳腺癌的ORR为47%

  一项单臂分析了18例转移性乳腺癌患者接受“I”药+tremelimumab治疗,其中11例为ER(雌激素受体)阳性,7例为三阴性乳腺癌(TNBC)。总体ORR为17%,其中ER+的ORR为0%,三阴乳腺的ORR为47%,其中4例患者疗效持续超过10个月。

  三阴乳腺癌的中位PFS未达到,而ER+的中位PFS为2.2个月(P=0.002)。两组中位OS未达到。治疗过程无4-5级不良反应发生,安全性良好。

  ②治疗前列腺癌,ORR高达50%

  在一项2期研究中,有效率为16%,PDL1阳性患者的有效率可达到38%,TMB≥11mtsMB的患者有效率为50%。

  ③三线及以上治疗晚期结直肠癌患者,TMB高的人群获益更为明显。

  相比对照组安慰剂组,OS有延长,6.6vs4.1个月,P值有统计学意义。其中,TMB高的MSS患者(≥20),D+T方案获益明显,5.5vs3.0个月(P=0.004)。

  5.NSCLC二线有效率可达35.1%

  Study006研究中二线治疗晚期非鳞状NSCLC的总体ORR为18.8%,PDL1≥25%的ORR为35.1%(低表达人群为11.8%),PFS为7.1m,12个月OS率为71.6%(低表达人群为47.3%)。

  “T”药篇

  2019/10/24

  1.单药一线治疗晚期NSCLC取得OS延长

  IMpower110研究是一项随机,开放的III期临床研究,旨在评估与化疗(顺铂/卡铂和培美曲塞/吉西他滨)相比,阿特珠单抗一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究共入组患者572名初治患者,这些患者不携带ALK或EGFR基因突变。入组患者按照1:1随机分组,分别接受,试验组:阿特珠单抗1200mg,每三周一次;对照组:顺铂/卡铂+培美曲塞或顺铂/卡铂+吉西他滨,每三周一次。

  研究结果显示,与化疗相比,阿特珠单抗一线单药治疗晚期非小细胞肺癌:在PD-L1高表达(TC3/IC3-WT)的患者中,中位总生存期达20.2个月,相较化疗的13.1个月,延长患者总生存期7.1个月,降低患者死亡风险41%。

  在PD-L1中度表达(TC2/3或IC2/3-WT)的患者中,中位总生存期为18.2个月,化疗组的中位总生存期为14.9个月。

  PD-L1中度表达(TC2/3或IC2/3-WT)的患者中,阿特珠单抗组VS化疗组的中位PFS为7.2vs5.5个月;

  TC1/2/3或IC1/2/3的患者中,阿特珠单抗组VS化疗组的中位PFS为5.7个月VS5.5个月。

  从公布的数据来看,相较化疗,阿特珠单抗一线治疗PD-L1高表达患者延长生存获益明显。

  2.阿特珠单抗联合贝伐+化疗一线治疗非鳞NSCLC

  该研究纳入了1202例患者未经化疗的晚期非鳞NSCLC患者,随机分为atezo+化疗组(A组)、atezo+化疗+贝伐组(B组)或贝伐+化疗组(C组)。共同主要研究终点为研究者评估的野生型(EGFR/ALK)ITT人群(ITT-WT)及野生型Teff基因表达(Teff-highWT)人群的PFS、野生型ITT人群的OS。

  结果显示,在ITT-WT中贝伐珠单抗联合atezolizumab可显著延长野生型患者的PFS(8.3vs6.8m)和OS(19.2vs14.7m),明显改善ORR和DOR,12个月PFS进展风险降低41%,死亡风险降低22%,同时未出现新的安全性事件。

  而在研究的亚组分析中,肝转移组、EGFR/ALK组都能明显能获益。

  3.阿特珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1+三阴乳腺癌,生存期延长近一倍

  基于IMpassion130试验,FDA优先审批通过阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗PD-L1阳性三阴乳腺癌的应用申请,该试验将451例局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者随机分配至atezolizumab,将451例患者分配至安慰剂。所有902名患者也接受了nab-paclitaxel治疗。

  在意向治疗(ITT)人群中,与安慰剂相比,atezolizumab显着降低了疾病进展或死亡的风险(无进展生存期;PFS)(中位PFS=7.2对5.5个月;P=.0025)。Atezolizumab也改善了中位总生存期(OS),但在中期分析时未达到统计学显著性差异(21.3对17.6个月;P=.0840)。

  在PD-L1≥1%亚组中,atezolizumab显着降低了疾病进展或死亡的风险(中位PFS=7.5对5.0个月;P<.0001)。免疫疗法也显著改善了中位OS(25.0对15.5个月),延长近一倍。安全性方面与研究药物的安全性一致。

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