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癌症对KRAS抑制剂产生耐药性怎么办?这项研究找到解决的方法

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2019/9/20 10:23:21

  近来,靶向先前认为“不可成药”靶标的KRAS以及KRAS-G12C突变体抑制剂掀起一片研发热潮。然而,KRAS抑制剂并不是一劳永逸的“灵丹妙药”。癌症的耐药性是癌症治疗的一大难题。临床中经常可以遇到肿瘤组织在靶向疗法后明显变小,但不久又重新恶化的现象。安进最新的临床试验结果也表明接受KRAS-G12C抑制剂AMG 510治疗的有些患者在缓解后疾病继续出现进展。能不能在肿瘤对该类在研药物产生抗药性之前,就未雨绸缪地研发出多机制的组合疗法一举歼灭病灶,以解决潜在耐药性问题呢?

  通过shRNA筛选方法筛选了16,019个基因后,Francis Crick研究所和英国癌症研究所(The Institute of Cancer Research,ICR)的研究人员发现,在研KRAS-G12C抑制剂ARS-1620,和在研胰岛素生长因子-1受体(IGF1R)抑制剂linsitinib,与mTOR抑制剂构成的3联组合疗法,能显著缩小肺腺癌的肿瘤大小,而且疗效更加持久。这一试验结果于近期发表在Science Translational Medicine期刊上。

  


  RAS家族蛋白主要分为三大类:KRAS、HRAS、NRAS,其中的KRAS基因突变比例超过80%,它是最常见的致癌基因之一。RAS蛋白调控包括MAPK信号通路(RAS-RAF-MEK-ERK),以及PI3K/AKT/mTOR等多个下游通路,这些通路控制了包括增殖、分化、存活和血管生成在内的几个关键细胞活动。KRAS突变发生在超过90%的胰腺癌,40%的直结肠癌,以及16%的肺腺癌病例中。

  IGF1R是一种具有具有酪氨酸激酶活性的膜蛋白受体,通常在肺癌中过度表达。它在MARK和PI3K信号通路的上游,是恶性转化的关键因子,同时也是EGFR抑制剂获得性耐药性的主要原因之一。

  


  ▲膜受体蛋白IGF-1R调控下游的MAPK和PI3K/AKT/mTOR信号通路(图片来源:参考资料[4])

  研究人员发现敲掉MTOR基因,使得细胞对KRAS和IGF1R抑制剂显著敏感。而同时阻断3条信号通路IGF1R,MAPK和PI3K/AKT/mTOR时,携带KRAS突变的癌细胞不能存活。单独使用KRAS-G12C抑制剂ARS-1620使肿瘤细胞在几周开始产生抗药性,重新长大。而在研KRAS-G12C抑制剂ARS-1620,IGF1R抑制剂linsitinib,与mTOR抑制剂构成的3联组合疗法,能显著缩小小鼠和人类肿瘤的尺寸,并且疗效显著更加持久。该组合疗法具有预防或延迟KRAS-G12C抑制剂抗药性的潜力。

  


  ▲在研KRAS-G12C抑制剂ARS-1620,和在研IGF1R抑制剂linsitinib,与mTOR抑制剂构成的3联组合疗法,对携带KRAS-G12C突变的肺癌疗效显著(图片来源:参考资料[1])

  本文作者之一Julian Downward博士认为,目前的研究提供了一种新方法来提高靶向突变KRAS蛋白的疗效。KRAS突变往往带来更大的侵袭性。“这为如何更好地在临床中使用KRAS-G12C抑制剂提供了明确的方向,以及如何在用作单一药物时规避癌症可能的抗性演变。”

  参考资料:

  [1]. Romero-Clavijo. et al. (2019)Development of combination therapies to maximize the impact of KRAS-G12C inhibitors in lung cancer. Science Translational Medicine. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaw7999

  [2]. Researchers Develop New Class of Lung Cancer Drugs. Retrieved Sep. 19, 2019, from https://www.biospace.com/article/new-class-of-drug-in-combination-shows-promise-for-lung-cancer/

  [3]. Could a combo treatment boost KRAS inhibitors in lung cancer?. Retrieved Sep. 19, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/improving-kras-inhibitors-lung-cancers-a-combo

  [4]. Two Is Better Than One: Combining IGF1R and MEK Blockade as a Promising Novel Treatment Strategy Against KRAS-Mutant Lung Cancer. Retrieved Sep. 19, 2019, from https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/3/5/491.figures-only

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