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CAR-T细胞疗法最新研究进展(第8期)

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2019/8/11 15:29:04
  2019年7月31日讯/生物谷BIOON/---CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy),即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样,CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程,正是在这一系列的演化过程中,CAR-T技术逐渐走向成熟。


  这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)的人工受体,而且在经过基因修饰后,病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中,科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞,然后在实验室对它们进行基因修饰,将编码这种CAR的基因导入,这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖,随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子,而这种结合触发一种内部信号产生,接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。


  近年来,CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外,经改进后,也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病,具有更广阔的应用空间。基于此,针对CAR-T细胞疗法取得的最新进展,小编进行一番盘点,以飨读者。


  1.Nat Biotechnol:新型CAR-T细胞疗法高效攻击致命性脑瘤,可清除80%的肿瘤


  doi:10.1038/s41587-019-0192-1


  在一项新的研究中,来自美国麻省总医院和哈佛医学院的研究人员发现一种令人兴奋的新型癌症免疫疗法对患有胶质母细胞瘤(一种最常见和最致命的脑癌类型)的患者有疗效。他们构建出的一种新方法可能让免疫疗法再次变得对脑瘤有效,而且这可能有助于利用它治疗其他类型的实体瘤。相关研究结果于2019年7月22日在线发表在Nature Biotechnology期刊上,论文标题为“CAR-T cells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectable toxicity”。


  这种称为嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)的免疫疗法涉及收集患者体内具有免疫攻击性的T细胞,并对它们进行基因修饰,使得它们能够识别肿瘤表面上的特定靶标(抗原),然后将它们灌注回相同患者体内。


  论文通讯作者、麻省总医院细胞免疫治疗主任、哈佛医学院医学助理教授Marcela V. Maus博士解释道,常规抗癌药很难治疗诸如胶质母细胞瘤之类的实体瘤,这是因为大多数药物分子都太大而无法穿过血脑屏障,而且免疫疗法在这方面也存在问题。


  Maus说道,“我们之前制造出治疗胶质母细胞瘤的CAR-T细胞,胶质母细胞瘤面临的挑战之一就是并非所有的肿瘤细胞都能表达T细胞能够靶向的靶标。”它们的靶标是表皮生长因子受体变体III(EGFRvIII),这是一种突变的致癌蛋白,存在于许多但并非所有胶质母细胞瘤的表面。


  因此,为了提高CAR-T细胞的疗效,他们决定靶向第二种抗原,即天然存在的EGFR,或者说“野生型”EGFR。但是鉴于EGFR存在于体内许多细胞中,因此靶向这种蛋白的药物可引起严重的副作用。为了克服这种毒性问题,Maus及其同事们构建出一种可被递送到大脑底部的脑脊液中的CAR-T细胞。当进入大脑中时,这种CAR-T细胞随后分泌第二种类型的免疫治疗分子,称为双特异性T细胞衔接蛋白(bi-specific T-cell engager, BiTE)。BiTE是将细胞杀伤性的T细胞引导至特定靶标的抗体,这有点类似于所谓的“智能炸弹”上的自动引导装置。


  虽然BiTE比抗体类药物小,但是如果进行静脉注射的话,那么BiTE仍然太大而无法穿过血脑屏障,因此他们构建出的分泌BiTE 的CAR-T构建体“能够通过靶向第二种抗原产生局部肿瘤效应,这是一种克服这种肿瘤异质性并且能够一次性靶向两种物质的方法。但是,鉴于它是在血脑屏障的另一侧少量产生的,它不会对其他器官造成毒性”。当在人胶质母细胞瘤模型中进行测试时,他们发现这些经过基因改进的分泌BiTE的CAR-T细胞消除了大约80%的肿瘤。


  2.Science子刊:酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼作为CAR-T细胞的药物开关


  doi:10.1126/scitranslmed.aau5907


  嵌合抗原受体(CAR)-T细胞免疫疗法是一种有效治疗癌症的细胞疗法。不幸的是,这种免疫疗法有它的风险,而且CAR-T细胞的过度活化有时会引起严重甚至致命的毒副作用。CAR-T细胞是“活的药物”,需要采取技术允许医生(和患者)保持对注入到患者体内的这些T细胞的控制。目前有一些抑制过度活化的CAR-T细胞的方法,它们能够杀死CAR-T细胞,因而消除它们的毒副作用和抗肿瘤作用,但是它们都是一次性使用的。


  在一项新的研究中,来自德国维尔茨堡大学医院和美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员证实酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼(dasatinib)干扰淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(lymphocyte-specific protein tyrosine kinase, LCK),抑制CD3ζ和T细胞受体相关蛋白激酶70 kDa(ZAP70)ζ链的磷酸化,从而清除含有CD28_CD3ζ或4-1BB_CD3ζ活化模块的CAR构造体中的信号转导。因此,达沙替尼在CD8+和CD4+ CAR-T细胞中诱导一种功能关闭状态,而且这是立即起效的,能够持续数天而不影响T细胞的活力。相关研究结果发表在2019年7月3日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“The tyrosine kinase inhibitor dasatinib acts as a pharmacologic on/off switch for CAR T cells”。


  这些研究人员发现不论是在体外还是在体内,用达沙替尼进行处理可阻止CAR-T细胞的细胞溶解活性、细胞因子产生和增殖。达沙替尼的剂量经滴定后能够部分或完全抑制CAR-T细胞的功能。在停用达沙替尼后,它的抑制作用快速地和完全地受到逆转,而且CAR-T细胞重新发挥它们的抗肿瘤功能。达沙替尼的有利药效学特性可用于实时控制CAR-T细胞在“功能开启-关闭-开启(function-on-off-on)”序列中的活性。


  在细胞因子释放综合征(CRS)的小鼠模型中,这些研究人员证实在CAR-T细胞输注后较早地进行较短的达沙替尼处理可保护一部分小鼠免受致命性的细胞因子释放综合征。这些数据表明可引入达沙替尼作为CAR-T细胞的一种广泛适用的药物开启/关闭开关。


  3.Science:重磅!利用疫苗增强CAR-T细胞治疗实体瘤的疗效,可完全清除60%小鼠体内的实体瘤


  doi:10.1126/science.aav8692


  一种有希望的治疗某些类型癌症的新方法是对患者自身的T细胞进行编程,使得它们能够破坏癌细胞。这种称为CAR-T细胞疗法的方法目前可用于抵抗某些类型的白血病,但是到目前为止它还不能很好地治疗实体瘤,如肺肿瘤或乳腺肿瘤。


  如今,在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院的研究人员开发出一种新的方法对这种疗法进行改进,使得它可用作一种抵抗几乎任何癌症类型的武器。具体而言,他们开发出一种疫苗,它可显著地增强抗肿瘤T细胞群体,并且允许这些T细胞大力地侵入实体瘤中。相关研究结果发表在2019年7月12日的Science期刊上,论文标题为“Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor”。


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