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一款全新的抗癌药

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2016/11/29 16:14:14


  大家都知道大名鼎鼎的抑癌基因P53,至少一半以上的肿瘤患者都有这个基因突变。遗憾的是确实没有好的靶向药,更遗憾的是现在不少人怀疑P53到底和肿瘤的发生有多大的关系,是P53突变导致肿瘤产生还是肿瘤产生之后P53才出了突变,因为科学家已经在P53上花费了太多的精力,全世界的科学家都痴迷过这个基因,以为这就是治疗肿瘤的最好的靶点,到最后连个有用的药都没有,堪称史上巨坑。


  科学有太多的理论和假设,这也是科学正常发展的过程,没有谁是权威。抛开这些不谈,我们仅仅以P53作为例子来说明今天的这个抗癌新药是如何对抗癌细胞的。


  正常的P53基因就像一个负责任的质检员,一旦发现细胞有异常情况,它就会站出来制止,细胞改正之后继续该干嘛干嘛,如果不改正那就只能干掉这种不听话的细胞。所以,P53很重要啊,一旦P53发生突变,细胞就朝着不受控制的方向发展,最终可能形成肿瘤。肿瘤细胞其实很聪明的,它们至少会利用以下三个方式生存下去:


  收买P53


  肿瘤细胞会产生一些糖衣炮弹,让P53睁一眼闭一只眼的工作,这是一些可以和P53结合的蛋白质,导致其正常生物学功能的丧失,常见于HPV16和18、SV40和腺病毒引起的肿瘤和MDM2基因扩增的肉瘤。


  把p53发配到边疆


  如果说细胞是一个国家,那么无疑细胞核就是这个国家的统治中心,P53就是在细胞核里面监视细胞是否正常的。肿瘤细胞很聪明,它们会表达一些蛋白质,把P53从细胞核里面运出去,这样的话P53也就没用了。


  一个叫做Exportin 1核转运蛋白就是干这事的,研究表明他可以把P53从细胞核里面运出去,还会转运其他很多的重要蛋白,包括P73和BRCA等200多种蛋白。


  Exportin 1高表达于大多数肿瘤类型,并且和骨髓性白血病、套细胞淋巴瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌的预后差有关。Exportin 1的活跃还和多种致癌通路的激活相关,运输对肿瘤细胞生长有利的物质。


  结论就是: Exportin 1是个专门搞事的大混蛋,我们一定要跟它死磕到底。于是,科学家们研发了Selinexor,一种口服小分子靶向药,靶向的就是Exportin 1,具有高特异性、逆转缓慢的特点。Selinexor进行了一期临床实验,并且有了不错的结果了。


  Selinexor的一期临床招收了189位无药可用的晚期实体瘤患者,可以说恶性程度都挺高的了。入选的肿瘤种类也非常多,多到作者都懒得一一列出来,只把CR和PR的几个详细写了一下。这个临床研究的主要目的有:安全性、剂量、药代动力学、药物作用机理、初步的有效性。


  安全性方面:Selinexor展现出较低的副作用,常见的副作用有乏力(70%)、恶心(70%)、厌食(66%)和呕吐(49%),这些副作用通常较为轻微。常见的严重副作用有:血小板减少症(16%)、乏力(15%)、低血钠症(13%)。临床显著的主要器官毒性和积累毒性非常稀少。有两名连续服用近两年的患者,副作用均可耐受暗示药物可以长期服用。


  剂量方面:最大耐受剂量定义为65mg/m2 两周一次,二期临床推荐剂量为35mg/m2两周一次。


  药代动力学方面:药物代谢和剂量成正比,没有药物积蓄的证据,药物半衰期为6-7天。

  药物作用机理:肿瘤活检证实了药物的理论依据,用药后患者肿瘤细胞核中的关键肿瘤抑制蛋白明显积蓄起来,肿瘤细胞的繁殖也减少了,肿瘤细胞被抑癌蛋白诱导凋亡。


  有效性方面:在可测量的157名患者中,1人完全缓解(恶黑),6人部分缓解(恶黑、CRC、卵巢癌、前列腺癌、胸腺瘤、宫颈癌),有效率仅为4%,真的非常低,不过毕竟是一期临床数据,而且还是一种全新的抗肿瘤策略,我们还是可以适当关注一下。67名(43%)患者保持了稳定,其中27名(17%)患者的肿瘤在4个月之内没用进展。值得注意的是,在29位具有KRAS突变的结直肠癌患者,肿瘤不进展的比例高达44%,这些患者通常很少有药物可用。


  虽然看起来Selinexor有效率并不高,但这仅仅是一期临床数据,而且招募的都是恶性程度比较大的晚期患者,土豆会继续关注这个药物的后期进展。鉴于Selinexor的抗癌机理比较新,土豆情不自禁的猜测Selinexor联合一些其他靶向药物可能会产生更好的效果。另外,研究人员也可以寻找一些可以预测Selinexor效果的指标,或许就能让一些精准的患者受益。



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