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PD-1耐药怎么办

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2016/8/31 10:45:39

  PD-1、PD-L1抗体,在欧美已经批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等6大肿瘤,在肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等其他十几种肿瘤中也显示出可喜的前景。

 

 

 

  2016年2月,《Nature Communication》杂志报道,PD-1抗体耐药的原因之一,是由于肿瘤又开发了新的免疫逃逸通路-TIM-3。什么意思?PD-1抗体之所以有效,是因为这类药物清除了免疫系统前进杀敌过程中的路障“PD-1”。

 

  2016年7月,顶级医学杂志《NEJM》报道,PD-1抗体耐药的原因之一,是免疫系统追杀肿瘤的整个过程中,与之相关的重要基因发生了突变,比如JAK2和β2MG等。免疫系统杀肿瘤是一个非常复杂的过程,大致包括:发现身体里长了肿瘤(识别肿瘤)、跑到肿瘤身边(免疫浸润)、克服重重阻碍杀死肿瘤(克服免疫抑制性的微环境)。

 

  此外,由于PD-1抗体等药物做到完全的人源化非常困难,大多都带有一部分老鼠等动物来源的结构成分,用久了,人体的免疫系统会产生针对PD-1抗体的抗体,我们称之为“抗抗体”(其实就是人体对药物的排斥反应),这也是一小部分病人耐药的原因。

 

  当然,上述研究只揭开了PD-1耐药原因的”冰山一角“,类似TIM-3的,还有LAG-3、IDO、TIGIT、LIGHT等;类似于JAK2的,还有PTEN,β-cantein等,后续的研究还会不断推出;我们也会继续关注。

 

  以下是对PD-1耐药的对付方法:

 

  1.再次活检,分析原因,对症下药。如果是TIM-3扩增导致的耐药,事实上欧美已经研发出了TIM-3的抑制剂,PD-1抗体联合TIM-3抑制剂的临床试验陆陆续续开始;如果是JAK2突变导致的耐药,事实上已经有不少种类的JAK2抑制剂,目前在临床试验中,不久的将来,或许可以很好地帮助患者克服耐药。


  2.联合放疗。2015年4月,顶尖学术杂志《nature》发文报道,放疗可以和PD-1抗体联合使用,释放抗原,发挥协同作用。在小鼠模型中,原本对PD-1抗体耐药的老鼠,加了放疗以后,可以再次对这类药物敏感。对于病灶比较局限、骨转移、脑转移的患者,尤其可以考虑。

 

  3.联合外科治疗。如果复发或进展的病灶比较局限,患者一般情况好,脏器功能正常,其他治疗又无效,可以考虑外科手术处理。比如单发的肺转移、单发的脑转移、单发的肝转移等。

 

  4.联合化疗。药物耐药的原因如此复杂,化疗是一种相对原始、简单粗暴的老办法,也就是不管你是什么机制耐药的肿瘤细胞,化疗就是开着轰炸机,不加选择地狂轰滥炸一番;既能相对较快地减轻瘤负荷,又能释放新的抗原,理论上讲,可以试一试。但是,正因为是不加选择地狂轰滥炸,多多少少也会误伤免疫系统;因此,包括陈列平教授在内的国内外专家普遍认为,可以用较低剂量或者较少疗程的化疗试一试,然后继续使用PD-1抗体等新药,有患者可以重新获得疾病缓解。注意:并不是把PD-1和化疗连在一起同一天打,这样的联合副作用不小,慎重。

 

  5.联合细胞治疗。2016年6月,美国排名第一的癌症医院,安德森癌症中心的Cassian Yee教授在JCO杂志上报道:在体外分离和纯化肿瘤特异性的T细胞,用IL-21处理以后,回输给患者,部分对CTLA-4耐药的病人重新获得缓解。虽然这种方法目前是针对CTLA-4抑制剂(依匹木单抗,ipilimumab);但是,用类似的方法,或许也可以克服PD-1耐药,我们会继续关注。

 

  6.联合CTLA-4抗体。PD-1抗体联合CTLA-4抗体已经在美国批准用于恶性黑色素瘤的治疗;两药联合,用于非小细胞肺癌,在小样本(13例)研究中,有效率最高可以达到92%,这个样本非常的小,数据参考就好。但是CTLA-4毒副作用较大,需要仔细权衡利弊,并没有直接的数据支持联合可以抵抗耐药,仅仅是一个选择。

 

  7.如果明确肯定是由于“抗抗体”导致的耐药,可以尝试换一种PD-1抗体。目前市场上已经流通的PD-1抗体有2种、PD-L1抗体有1种,还在做临床试验的PD-1抗体有几十种。机体排除了K药未必排斥O药,如果能确定是由于产生了”抗抗体”导致的耐药,也可以考虑换一个药物试一试。但是,其他患者,不推荐这么做。

 

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