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AZD9291各个类型耐药,目前可用方案有这些

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2017/12/11 9:40:16

  AZD9291是帮助治疗肺癌的靶向药物,但是在治疗的过程中患者也有担心起有耐药的现象。关于9291耐药的问题,相信无论是还没有在用但是可能用到、正在使用、已经耐药的病友们都十分关心。但是目前就AZD9291耐药后的治疗方案,目前还没有标准的治疗方案,只有通过基因检测之后看后续的突变情况再用药。


  当前AZD9291耐药的主要治疗方案如下(以下方案仅供参考,具体咨询主治医生):


  MET扩增


  MET扩增在一代TKI及三代TKI药物耐药机制中都具有重要地位,MET属于肝细胞生长因子受体,具有酪氨酸激酶活性,参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控,是细胞增殖、分化和运动的重要因素。


  作为重要的旁路激活路径,MET扩增可以通过与EGFR的协同作用介导肿瘤细胞对常规EGFR-TKI类药物的耐药。


  在三代CO1686耐药患者基因检测研究中,23%的患者出现了MET的扩增。


  AZD9291耐药的患者中也多次报道MET扩增的案例。


  其实,一代药耐药原因也有一部分原因是因为cmet扩增引起,当时给出的方法是一代药联合184、 克唑替尼、280等。


  同样9291耐药后方法也是联合184 克唑替尼或是INC280等(任选其一)。


  三种药可以进行互相轮换耐药时间又可延长。


  或者化疗。


  HER2扩增


  ERRB2作为重要的旁路激活路径,同样介导了EGFR一代及三代TKI的耐药。


  HER2基因扩增更多的是发生在吸烟的男性患者群体,HER2基因突变更多的是发生在不吸烟的女性患者群体。


  如果是HER2扩增,而且扩增倍数较高,可以使用曲妥珠单抗联合化疗。


  但需要注意的是HER2的扩增与HER2的突变是不一样的,如果是HER2突变,则使用不可逆的抑制剂阿法替尼


  也可以化疗。


  kras突变


  1.这个突变尚无明显有效靶向药物,不过临床表明用9291联合曲美替尼有效率相对较高。


  2.此类患者还可以尝试免疫治疗PD-1单抗,临床试验中显示KRAS突变的患者PD-1单抗的有效率较高。


  3.也可化疗。


  braf突变


  1.可以用威罗非尼、达拉非尼。


  2.化疗。


  C797s 突变


  AZD9291耐药后出现C797s 突变,但是没有T790M突变,可以吃回一代靶向药。


  C797s 突变和T790M突变都有:


  C797s 与T790M顺式突变


  但如果位于同一条染色体上,称之为顺式结构,一三代靶向药物的联合无法解决。


  C797s 与T790M反式突变


  当C797S与T790M突变位于不同染色体上时,称之为反式结构,可以采用一代与三代联合,分别解决两种突变带来的药物结合受阻问题。


  1、EAI045联合西妥昔单抗


  目前已知的一代至三代的药物都是竞争性结合于EGFR的ATP结合位点。


  而为了避免此处继发突变带来的耐药,另类的药物研发方向即远离ATP结合口袋的高特异性结合EGFR突变残基多肽末端(696-1022位点,包括野生型、L858R、L858R/T790M、T790M及T790M/V948R突变)的变构药物EAI045至此研发。


  研究表明,在与西妥昔单抗联合增效的情况下,EAI045对C797S及T790M顺反式突变都有抑制作用。


  但必须注意,由于EAI045只对EGFR二聚体功能缺乏的肿瘤细胞有效,因而必须在联合EGFR抗体西妥昔单抗避免二聚体化的情况下,EAI045才能发挥作用。


  2、Brigiation(AP26113)联合西妥昔单抗


  Brigatinib是EGFR、ALK的双靶点药物,计算机模型分析显示。


  Brigatinib这个药物能与EGFR三重突变(19del或L858R /T790M
/C797S)蛋白的ATP结合口袋匹配,在与EGFR蛋白抗体西妥昔单抗或帕尼单抗联合使用的情况下,能有效减少肿瘤细胞表面及总的EGFR的表达,解决C797S顺反式突变导致的三代TKI靶向药物AZD9291的耐药问题。


  除了EGFR C797S的突变外,L792F/Y/H、L798I等新发位点的突变都介导了9291的耐药。


  RAS信号通路介导AZD9291耐药


  AZD9291联合司美替尼


  临床前期试验研究显示在AZD9291耐药的细胞系PC9、NCI-H1975中检测出NRAS的基因突变(如E63K)以及KRAS及NRAS的拷贝扩增。


  基于此,采用AZD9291与RAS信号通路上的MEK抑制剂司美替尼联合治疗AZD9291耐药的肺癌活体鼠模型,表现出明显的肿瘤抑制作用。


  初步揭示了RAS信号通路在AZD9291耐药中的介导作用及治疗策略。


  从进化的策略来看,一旦出现了耐药的癌细胞,而且确实靶向药物不能在有效压制住以后,需要尝试其他治疗措施,如化疗、放疗、免疫治疗,或者靶向抗血管生成的靶向药物,如贝伐单抗、阿西替尼、索拉菲尼等。


  以将施加在癌细胞上的选择压移走,寄希望过一段治疗时间以后,耐药的靶向药物可以重新使用,而这是具有科学依据的,即癌细胞倾向丢掉不能给予它们带来生存优势的基因突变。

  PD-1/PD-L1抑制剂


  另外最近比较火的就是PD-1/PD-L1抑制剂了,这种抑制剂对多种癌症都有效。


  目前就肺癌而言PD-1/PD-L1抑制剂对没有基因突变的病人有效率较高,对于存在基因突变的有效率非常低。

 

   

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