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乳腺癌内分泌治疗机制和药物选择研究进展

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2013/5/14 14:27:41


    随着乳腺癌内分泌治疗的发展,目前常用的治疗手段有:卵巢去势、药物去势、三苯氧胺、孕激素、芳香化酶抑制剂、氟维司群等。特别是近年来第三代芳香化酶抑制剂的研制成功,第三代芳香化酶抑制剂日益成为激素受体阳性乳腺癌病人的重要治疗选择。


    一、内分泌治疗的适应证。

1)患者年龄大于35岁;

2)无病生存期大于2年;

3)仅有骨和软组织转移;

4)或存在无症状的内脏转移;

5ER/PR阳性。

 

    二、内分泌治疗机制

    1、雌激素拮抗剂疗法 

    雌激素拮抗剂对激素水平无影响,它通过结合或阻滞癌细胞中的ER雌激素受体来阻止雌激素的作用,适用于癌肿已切除的ER雌激素受体阳性乳癌患者。尽管已没有肿块被检查出来,乳癌细胞仍有可能扩散至身体其他部位继续生长并威胁生命。因此,这些患者常需要辅助治疗以杀死扩散的癌细胞。对于ER雌激素受体阳性的乳癌患者,内分泌治疗常单独或与化疗联合作为辅助治疗。

 

    2、降低雌激素水平疗法

    主要通过手术或非手术方法来减少雌激素生成从而降低雌激素水平。此种疗法适用于手术后残余癌肿患者或术后数月或数年复发的癌症患者。

 

    三、药物选择:

    1、他莫昔芬(三苯氧胺)

    他莫昔芬是雌激素拮抗剂中应用最早、最多的一种,它与雌二醇竞争受体形成Tam-受体复合物,以降低癌细胞的活性,使肿瘤细胞停滞于G1期,减少S期比例,且促进白细胞介素2的生成,提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用。

    他莫昔芬常于术后应用5年,能减少ER雌激素受体阳性乳癌的复发率,也可用于已发生转移的乳癌患者。他莫昔芬疗效稳定,毒性低,失败后改用其他药物仍有25%-30%的疗效,故常作为一线药物。

    他莫昔芬可增加子宫内膜癌的发生率,这种癌常在早期被发现且部分可通过手术切除治愈;还可增加子宫肉瘤的发生率,若患者服用他莫昔芬期间出现异常阴道出血,要立即做相关检查;其他副作用包括血液凝固、体质量增加、面部潮热、情绪波动,偶见早年白内障。

 

    2、托瑞米芬(法乐通)

    作用机制、疗效与他莫昔芬相似,引起子宫内膜癌的概率很小,适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性(或)不详的转移性乳腺癌。常见的不良反应为面部潮红、多汗、子宫出血、白带、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒、头晕及抑郁。这些不良反应一般较为轻微,主要因为托瑞米芬的激素样作用。


    3、氟维司群

    氟维司群是一种新型的药物,通过减少雌激素受体数量来阻止雌激素的作用。它对他莫昔芬治疗无效的乳癌患者仍有效。每月肌肉注射1次,不良反应为面部潮红、轻度恶心和疲劳。


    4、雷洛昔芬

    雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节物。它还用于治疗骨质疏松症,因为它有类似雌激素的增强骨质的作用。根据NSABPSTAR试验,绝经后小叶原位癌患者使用雷洛昔芬可减少发生浸润癌的危险。

 

    5.芳香化酶抑制剂

    70%绝经后患者的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织,芳香化酶抑制剂能阻断95-98%的芳香化酶活性,从而降低体内雌激素水平。这类药物主要用于雌激素受体阳性的绝经后患者,这类药物不应用于卵巢仍有功能的患者。第12 代芳香化酶抑制剂副作用较大,疗效较差,现已不用,现今主要应用第3 代药物如来曲唑(弗隆)、阿那曲唑(瑞宁得)和依西美坦等。许多新近研究表明,芳香化酶抑制剂向他莫昔芬的传统地位发起了强大挑战。芳香化酶抑制剂很少引起子宫内膜癌和子宫肉瘤,但骨质疏松和骨折的发生率升高。因此,对于长期应用此类药物的患者,建议服用钙剂和维生素,并适当进行体育锻炼。


    6、孕激素

    孕激素的作用机制是抑制下丘脑促性腺激素释放素,从而抑制促卵泡激素和促黄体生成素分泌以及诱导肝α-还原酶以加速体内雄激素降解从而减少雌激素合成。它与PR孕激素受体结合后竞争性抑制雌二醇与ER雌激素受体的相互结合。孕激素药物主要有甲孕酮和甲地孕酮。孕激素类药物适用于绝经后人群,复发转移乳腺癌的解救治疗,对他莫昔芬治疗失败的患者仍有效。对全身状况差、虚弱或食欲不振的骨转移为主的患者,孕激素可作为一线药物。孕激素副作用主要是肥胖、体液潴留、高血糖和高血压。


    7、促性腺激素释放激素类似物

    性腺激素释放激素类似物有戈舍瑞林和亮丙瑞林,用于雌激素受体阳性的绝经前患者,与他莫昔芬联用可增加其疗效。主要副作用是面部潮热、头痛、性欲降低、阴道干燥和骨盐密度降低等。

    没有一种单一的内分泌疗法对所有的雌激素受体阳性或孕激素受体阳性乳腺癌患者均有效,因此为患者选择最合适的内分泌疗法极为重要。需要依据患者的性别、月经状况(是否绝经)、年龄、身体状况(是否合并其他疾病)、内分泌治疗史(及是否有激素抵抗)、肿瘤分化程度以及乳癌表达特殊蛋白及基因的水平来综合抉择。

    他莫昔芬仍是绝经前受体阳性女性患者的首选,而新观点认为,对绝经后受体阳性女性患者,首选方案是先用他莫昔芬2-3 年再换用芳香化酶抑制剂,完成5年内分泌治疗,或单用芳香化酶抑制剂5年,在他莫昔芬治疗后复发的乳腺癌最好用芳香化酶抑制剂或氟维司群。

  

    四、用药注意事项

1)绝经前患者辅助内分泌治疗首选三苯氧胺;

2)绝经前高复发风险的患者,可以联合卵巢抑制/切除;

3)三苯氧胺治疗期间,如果患者已经绝经,可以换用芳香化酶抑制剂;

4)绝经后患者优先选择第三代芳香化酶抑制剂,建议起始使用;

5)不能耐受芳香化酶抑制剂的绝经后患者,仍可选择三苯氧胺;

6)术后辅助内分泌治疗的治疗期限为5年;

7)针对具有高复发危险因素的患者,可以延长内分泌治疗时间,延长用药仅针对第三代芳香化酶抑制剂。制定个体化治疗方案;

8ERPR阴性的患者,不推荐进行辅助内分泌治疗。

 

    五、去势手术

    1、卵巢切除术

    消除双侧卵巢功能便成为治疗绝经前,或绝经1年左右的乳腺癌患者一项重要的内分泌疗法。卵巢切除有效与否主要取决于乳腺癌是否是雌激素依赖性的,只有雌激素依赖性的乳腺癌才是卵巢切除的适应症,否之疗效不会明显,临床上一般把乳腺癌腋窝淋巴结有转移或平常来月经时乳房明显胀痛视为雌激素依赖性。绝经后和年轻的病人不适合作预防性卵巢切除术。对于全身条件差,难以耐受手术者,可采用放射去势术。

    一般认为两种去势术的疗效相当,但手术切除卵巢效果更加可靠彻底,显效时间也较快;而放射去势显效时间要延至68周,若8周后无效视为失败。放射去势的效果可用阴道涂片检查加以判断。放射去势消除卵巢功能的效果也不是永久性的,约有l3的病人在放射去势后仍有月经。故对晚期乳腺癌病人除非不能耐受手术.如需去势应首先选择卵巢切除术。

 

    2、卵巢功能抑制药物

    目前,戈舍瑞林是绝经前乳腺癌病人的安全、有效、可逆的卵巢功能抑制药物。戈舍瑞林为十肽化合物,属于促黄体激素释放激素类似物,全而抑制卵巢功能,使绝经前女性体内雌激素水平达到绝经后水平,从而抑制了雌激素对乳腺癌生长的促进作用。戈舍瑞林的副作用较少,主要有:燥热、阴道分泌物增多、阴道炎、性欲减迟或亢进、头晕等。

无论是采取手术去势、放射去势,还是药物去势,均可减少绝经的雌激素受体阳性乳腺癌病人的复发率和死亡率。

 

    3、肾上腺切除术

    绝经后的女性体内雌激素的主要来源为肾上腺分泌的前体,切除双侧肾上腺治疗晚期乳腺癌的目的在于消除部分激素。一般说来,乳腺癌病人在行双侧卵巢切除后可使病情缓解数月到数年,此后血中的雌激素水平又开始升高,其中小部分是肾上腺分泌的雌二醇,大部分是肾上腺分泌的雄激素前体雄烯二酮,后者在周围组织中在芳香化酶的作用下转变成雌激素。因此对卵巢切除有效的病人此时若再行双侧肾上腺切除,可使病情第二次或得缓解,有效中可达40-50%。绝经前女性在做肾上腺切除术前必须做双侧卵巢切除术。

 

    4、垂体切除术

    乳腺癌性垂体切除术疗效比较好的是有胸膜、肺、骨骼转移者,软组织转移者次之,而肝转移、中枢神经系统转移及肺内弥漫性淋巴管浸润的病人效果不明显。垂体切除后需要补充糖皮质激素、甲状腺素和垂体加压素。行垂体切除的病人可以不必再行肾上腺切除术,反之亦然。肾上腺切除术与垂体切除术的疗效大致相同。

 

    5、睾丸切除术

    男性乳腺癌在临床上比较少见,一般只占乳腺癌总数的1%左布,男性乳腺癌的平均发病年龄高于女性。男性乳腺癌的治疗与女性基本相同,即应做乳腺癌根治术以及术后包括放射治疗、化学治疗、内分泌治疗等在内的综合治疗。内分泌疗法主要采用消除激素的方法,晚期也采用附加激素及激素联合化疗。消除激素疗法包括双侧睾丸切除术、肾上腺切除术和垂体切除术,其中以双侧睾丸切除术的疗效为最好,对于晚期男性乳腺棉病人有效率可达60%—70%。对所切除的标本应做雌、孕激素受体的测定,以便指导下—步治疗。

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